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臺灣士林地方法院刑事判決　　　　　　106年度金重訴字第2號 公　訴　人　臺灣士林地方檢察署檢察官 被　　　告　張念慈 上　一　人 選任辯護人　羅閎逸律師 　　　　　　沈妍伶律師 　　　　　　丁中原律師 被　　　告　許友恭 上　一　人 選任辯護人　葉立琦律師 　　　　　　黃博駿律師 　　　　　　陳峰富律師 被　　　告　黃秀美 上　一　人 選任辯護人　施汝憬律師 　　　　　　盧柏岑律師 　　　　　　傅祖聲律師 被　　　告　廖宗志 上　一　人 選任辯護人　甯維翰律師 　　　　　　楊曉邦律師 　　　　　　陳立怡律師 被　　　告　游丞德 上　一　人 選任辯護人　何依典律師 　　　　　　高奕驤律師 　　　　　　陳錦隆律師 上列被告因違反證券交易法案件，經檢察官提起公訴（105 年度 偵字第5765號、105 年度偵字第10781 號），本院判決如下： 主 文 張念慈、許友恭、黃秀美、廖宗志、游丞德均無罪。 理 由 甲、公訴意旨略以： 壹、被告張念慈係在財團法人中華民國證券櫃檯買賣中心（下稱 櫃買中心）掛牌交易之台灣浩鼎生技股份有限公司（下稱浩 鼎公司，股票代號4174號，址設臺北市○○區○區街○ 號19 樓）董事長及浩鼎公司大股東英屬維京群島商Alpha Corporate Holdings ,Ltd . （下稱Alpha 公司）及美商 Temisquare ,LLC 公司（下稱泰裕公司）實際負責人，負責 浩鼎公司營運方針及重大事項核決；被告許友恭係浩鼎公司 副董事長，負責全球臨床試驗與法規總策劃；被告黃秀美係 浩鼎公司總經理兼發言人，綜理新藥臨床試驗布局、規劃、 執行及重大訊息之發布；被告游丞德係浩鼎公司研發長，負 責癌症新藥研發及布局規劃；被告廖宗志係浩鼎公司前醫學 處處長，負責臨床試驗之執行，於民國104 年4 月間轉任浩 鼎公司商務醫學顧問，仍就臨床試驗提供建議、諮商及協助 執行，均屬證券交易法第157 條之1 第1 項第1 款所規範之 浩鼎公司內部人。 貳、緣浩鼎公司於99年10月間，經衛生福利部核准進行抗乳癌治 療性疫苗「OBI-822」第二/三期臨床試驗（下稱本臨床試驗 ），在美國、韓國、印度、香港及臺灣等地共45家醫學中心 同步進行臨床試驗，於101年8月6日獲准正式進入第三期人 體臨床試驗。依浩鼎公司「OBI-822」臨床試驗計畫書（ Protocol）之試驗設計如下：採隨機雙盲方式進行，試驗組 與對照組人數比例為2:1，試驗組之「無疾病進展存活期」 （Progression Free Survival ，PFS ）中位數設定為9 個 月，對照組存活中位數則設定為6 個月，於追蹤期間2 年內 ，觀察2 組病人之PFS 是否有顯著差異做為試驗「主要療效 終點」（Primary Endpoint），試驗設計之統計參數設定如 下：危險比（Hazard Ratio）=0.67 ，檢定力（Power ） =90%，「α值」=0.05 ，並據以計算所需收案人數為342 人 ，根據上述假定參數，推估2 組病人用藥後之PFS 若達統計 上顯著差異（即P 值< 0.05），所需總惡化事件人數（PD， 後述引用之證人或文書證據有以惡化人數、復發人數「事件 」、事件數或事件稱之）為289 人，據此設定惡化事件人數 達289 人作為最終分析條件（即解盲門檻、解盲條件，PD人 數判讀係由獨立判讀中心Central Read，即CR）。浩鼎公司 分別委託臨床試驗機構丘以思生技顧問有限公司（Choice Pharma「HK」Limited ，下稱丘以思公司）、晉加股份有限 公司（下稱晉加公司）及日本E-trial 公司等機構協助臨床 試驗執行。丘以思公司負責向臨床試驗醫院收取受測病患之 「個案報告表」（Case Report Form），交由晉加公司據以 輸入電腦資料庫，進行相關統計分析；日本E-trial 公司則 負責以電子化系統獨立進行藥物盲性編碼及管理，確保在雙 盲狀態下進行臨床試驗。浩鼎公司要求晉加公司定期將受測 病人最新數據製成「個別病患資料列表」（TAS ）、「月報 」（Data Management Monthly Report）等資料，以電子郵 件回報予浩鼎公司臨床營運處專案經理梁承忻、尤麗雅、醫 學處處長廖宗志及自104 年1 月1 日起接任浩鼎公司醫務長 之陳純誠（經臺灣士林地方檢察署檢察官以106 年度偵續字 第92、93、94、95號為不起訴處分），以利浩鼎公司隨時掌 握本臨床試驗最新進度。 叁、浩鼎公司於103 年8 月25日達到試驗實際最終收案人數349 人，明知本臨床試驗僅設計執行單一樞紐試驗，與主管機關 依據「新成分新藥查驗登記療效及安全性之考量重點」規定 ，對新藥之審查原則上要求至少兩個設計良好具對照組之臨 床試驗以支持藥物之療效之規定不符，而單一樞紐試驗僅在 下列特定情況下，始可被認定為具有充分療效之證據：「1. 設計良好、具控制組、多中心之大型臨床試驗。2.試驗在死 亡率之改善、或不可逆疾病之罹患率、或預防具潛在嚴重後 果之疾病等方面，得到臨床上有意義之效果。3.主要療效分 析雙尾P 值應遠小於0.05( 例如：雙尾P 值小於0.001)。4. 主要療效指標次群體分析( subgroupanalysis) 與重要次要 療效指標分析，需一致顯示該治療具顯著療效」，故使浩鼎 公司若欲例外以單一樞紐試驗通過主管機關藥物查驗登記審 查之難度提高。惟浩鼎公司仍於103 年11月13日公告：「本 公司於103 年7 月21日OBI-822 隨機雙盲第二/ 三期乳癌臨 床試驗已達到342 位病人收案目標。至於本臨床試驗之結果 ，將於最後收案病人完成療程後，本公司將進行解盲及數據 分析方能確定，進而向臺灣食品藥物管理署( TFDA) 申請新 藥查驗登記審查( NDA)」之重大訊息。 肆、浩鼎公司醫務長陳純誠於104 年1 月1 日執行本臨床試驗後 ，陸續發現受測病人惡化事件人數累積速度緩慢，遠低於臨 床試驗計畫書預定得以解盲之289 人數量，且以CR判讀及個 別醫師報告（Local Read，即LR）判讀方式之惡化事件人數 差距過大，若依臨床試驗進度，要達到臨床試驗計畫書所訂 定289 人惡化事件人數最終分析條件機率極微，嚴重影響試 驗計畫之進行（即無法於近期解盲），陳純誠遂於104 年2 月間，在浩鼎公司召開之主管會報中，向被告黃秀美、游丞 德等人提出報告，因惡化事件人數遠不如預期將導致試驗統 計分析之檢定力( Power)不足，在不增加收案人數且受測病 人PFS 均大幅延長情形下，解盲後試驗組與對照組之主要療 效終期目標PFS ，極有可能無法達統計學上顯著差異。浩鼎 公司為解決此問題，於104 年6 月12日，由陳純誠與浩鼎公 司相關承辦人員共同前往經衛生福利部授權新藥查驗登記審 查之財團法人醫藥品查驗中心（下稱CDE ），諮詢惡化事件 人數判讀方式由CR改為LR，以增加惡化事件人數之可行性， 惟未獲CDE 同意，CDE 並提醒浩鼎公司對於新機轉藥品原則 須要執行至少兩個設計良好之樞紐性試驗，以支持藥物療效 安全性；及若判讀方式變更為LR，恐無法做為申請藥品查驗 登記之樞紐性試驗。陳純誠於取得上述與CDE 諮商結論後， 隨即於浩鼎公司104 年6 月下旬某日，在美國聖地牙哥分公 司舉行之高階主管會議中，正式就變更惡化事件人數判讀方 式提出報告，向被告黃秀美、游丞德等人表達不宜於解盲前 變更判讀方式及轉達CDE 上述諮商結果，故浩鼎公司在該次 會議結論為不更改判讀方式，被告黃秀美並於會議中以電話 同步向被告張念慈、許友恭報告上情。浩鼎公司於104 年8 月間本臨床試驗最後一位病人收案即將屆滿1 年之際，經評 估至105 年第1 季受測病人復發人數無法到達最終分析條件 所需289 人惡化事件人數，使試驗組與對照組之PFS 中位數 呈現統計學上顯著差異機率降低，惟若以受測病人注射藥物 後有無產生「IgG 」、「IgM 」免疫抗體反應做為分析基礎 ，則有抗體反應者之PFS 、總體存活期（Overall Survival ，下稱OS），將優於未產生「IgG 」、「IgM 」免疫抗體反 應之受測病人，浩鼎公司因認本臨床試驗仍具有一定科學上 意義，對浩鼎公司在全球第三期臨床試驗布局，仍具有重要 意義及科學價值，為順利參加美國臨床腫瘤醫學會（ American Society of Clinical Oncology ，下稱ASCO）於 105 年6 月間在美國芝加哥舉行之年會，並在會議中發表本 臨床試驗所取得之科學上成果，浩鼎公司決定於104 年8 月 28日召開「專家會議」，研討於惡化事件人數未達解盲條件 情況下即逕行解盲，以結束本臨床試驗之時機，邀集時任中 央研究院院長翁啟惠（經臺灣士林地方檢察署檢察官以106 年度偵續字第92、93、94、95號為不起訴處分）、副院長陳 建仁、臺灣大學校長楊泮池、臺大醫院副院長鄭安理、林口 長庚醫院教授陳鈴津及美國Jim MacDougall教授等6 人出席 ，浩鼎公司則由被告黃秀美、許友恭、游丞德3 人及陳純誠 、梁承忻及統計顧問張念中等6 人與會。陳純誠在會議中以 晉加公司劉庭維提供之分析數據資料為基礎，向與會專家人 員簡報略以：「本臨床試驗縱使將尚在觀察中全部受測病人 計入惡化事件，不論以CR或LR方式判讀，均確定無法達到原 試驗計畫最終分析條件289 人，造成統計分析檢定力（ Power ）不足，預估至105 年第1 、2 、3 季，以CR判讀檢 定力只有73% ，以LR判讀檢定力只有85% ，惡化人數將於 105 年第1 、2 、3 季進入平原期，檢定力將維持在同樣標 準」等重要事項，惟經與會專家討論後建議仍維持以CR做為 最終療效目標無惡化存活期之判讀方式，並納入影像以外其 他臨床資料之LR判讀數據，修改試驗計畫增加第二療效指標 OS及訂於105 年第1 季進行解盲，結束本臨床試驗。 伍、浩鼎公司於104 年8 月28日召開「專家會議」，被告張念慈 、許友恭、黃秀美、游丞德及掌握試驗進度之醫學處長被告 廖宗志均已明確知悉惡化事件人數確定無法達到原試驗計畫 所定最後分析條件（即惡化事件人數達289 人為進行最後分 析之唯一條件），並因檢定力未達試驗計畫之預期，使浩鼎 公司執行本單一樞紐試驗通過新藥查驗登記之機率極微，其 具體內容不惟涉及浩鼎公司整體營運業務，且對正當投資人 之投資決定，均有重要影響，仍決定於未達原定解盲條件下 即逕行解盲，核屬對浩鼎公司股票價格有重大影響之消息（ 下稱本案重大消息），且本案重大消息於104 年8 月28日「 專家會議」後，已屬明確。惟浩鼎公司依櫃買中心指示於 104 年8 月31日發布主旨為：「本公司召開專家會議之結論 」重大訊息時，僅公布：「本公司於104 年8 月28日召開專 家會議主要係討論本公司研發新藥OBI-822 乳癌臨床試驗之 解盲時間點。依照本次專家會議討論，決定於105 年3 月解 盲及公開數據分析結果」等不完整、不對稱之逕行解盲資訊 ，足以影響投資大眾之正確投資判斷。 陸、浩鼎公司明知上述專家會議結論維持惡化事件人數以CR判讀 之標準，且本臨床試驗已臨近解盲時間，為美化試驗數據， 提高試驗檢定力及使上述解盲程序符合試驗計畫規定，仍於 104 年9 月間，指派被告廖宗志蒐集國際臨床文獻採取LR判 讀之資料，經取得被告張念慈及上述「專家會議」出席之專 家同意後，浩鼎公司於104 年10月27日，另由被告許友恭、 黃秀美、游丞德及廖宗志等人共同前往CDE 諮詢惡化事件人 數判讀方式由CR改為LR及增加最終分析時點之可行性，CDE 以浩鼎公司提出之國外相關案例，原則上接受浩鼎公司主要 療效指標之評估由CR變更為LR及增加「第1 個病人收案滿4 年及最後1 個病人收案滿1 年」之最終分析時間點為解盲條 件，惟CDE 特別指示浩鼎公司：「對於在臨床試驗後期才進 行重大試驗設計變更，法規單位一般會有審慎的考量。故提 醒廠商，針對主要療效評估指標，investigator-assessed （即LR）PFS 與IRC-assessed（即CR）PFS 兩者皆要分析評 估，且須獲得一致性的療效結果。CDE 亦將審視各時間點之 hazard ratio( HR) path，以評估PFS 療效結果是否具有穩 健性（robustness）。另外廠商若以單一樞紐性試驗來申請 新成分新藥查驗登記，試驗資料須有高的品質，且試驗結果 須顯示具有高度顯著之統計學意義與臨床效益之外，次要評 估指標、次群體分析、與敏感度分析結果也須要顯示一致性 的療效結果；另對於新的藥理原理，原則上需兩個設計良好 具對照組之臨床試驗以支持藥物療效」等事項，故CDE 在形 式上雖同意浩鼎公司將惡化事件人數判讀方式變更為LR，但 要求CR、LR二者皆要進行分析評估，並獲得一致性療效，即 兩者P 值均要小於0.05，故實質上對浩鼎公司提高本試驗成 功機率無任何助益。惟浩鼎公司認可藉判讀方式變更美化試 驗數據及符合解盲條件，仍據此向衛生福利部申請變更試驗 計畫書，經衛生福利部於104 年12月15日以部授食字第1046 074196號函同意核准，惟衛生福利部於函文中再次重申CDE 上揭相同指示事項，雖使浩鼎公司得以修改本試驗計畫書增 加最終分析時間點而順利解盲，但對於新藥查驗登記通過審 查並不具任何實益，惟浩鼎公司對上揭本試驗計畫之重大變 更事項，仍未揭露予投資大眾知悉。 柒、浩鼎公司於105 年2 月17日公告將於同年2 月21日公布本臨 床試驗解盲結果及啟動解盲程序，晉加公司於105 年2 月18 日接獲浩鼎公司啟動解盲程序指示，以電子郵件通知日本 E-trial 公司提供雙盲試驗之藥物編碼，由晉加公司輸入資 料庫進行數據分析，並於105 年2 月19日下午5 時13分，將 解盲後數據分析報告以電子郵件傳送予浩鼎公司醫務長陳純 誠，經浩鼎公司於105 年2 月21日上午10時許，召開專家會 議討論解盲後數據分析結果，旋於同日下午3 時33分許，公 告「OBI-822 」臨床試驗未達到主要療效終點之重大訊息， 使本案未達以單一樞紐試驗申請藥證條件即逕行解盲之重大 消息得以公開，致浩鼎公司股價於公開後連續4 交易日跌停 ，自105 年2 月19日收盤價每股新臺幣（下同）681 元下跌 至同年3 月4 日收盤價每股455 元，跌幅高達33.19%。 捌、被告張念慈、許友恭、黃秀美、游丞德、廖宗志（下簡稱被 告等5 人）均為浩鼎公司本臨床試驗主要決策、規劃與執行 者，均屬證券交易法第157 條之1 第1 項第1 款所規範之浩 鼎公司內部人，基於職務上關係實際知悉本案重大消息，渠 等明知在上開消息明確後，未公開前或公開後18小時內，不 得對浩鼎公司上櫃之股票，自行或以他人名義買入或賣出， 竟各基於違反內線交易規定之單一犯意，在本案重大消息公 開前之自104 年9 月間起至105 年1 月間止，分別出脫持有 之浩鼎公司股票，其等犯行分述如下： 一、被告張念慈指示不知情之浩鼎公司財務處經理張穗芬（經臺 灣士林地方檢察署檢察官以106 年度偵續字第92、93、94、 95號為不起訴處分），使用被告張念慈實質掌控之玉山商業 銀行股份有限公司（下稱：玉山銀行）受託保管泰裕公司投 資專戶設於玉山綜合證券股份有限公司（下稱：玉山證券） 證券帳戶（帳號：0000000 號）及Alpha 公司投資專戶設於 玉山證券之帳戶（帳號：0000000 號），先後於104 年9 月 10日至104 年10月26日；104 年10月16日至104 年12月22日 之期間，以電話向營業員徐慧甄下單，陸續將泰裕公司證券 帳戶內持有之236.5 仟股、Alpha 公司證券帳戶內持有之44 0 仟股全數賣出，共計賣出676.5 仟股，其中Alpha 公司投 資專戶每股均價為559.0045元，泰裕公司投資專戶每股均價 為363.6441元。 二、被告許友恭、黃秀美、游丞德、廖宗志刻意規避浩鼎公司內 部人每日賣出持股超過10仟股須申報之規定，連續數日以每 日1 仟股至10仟股以下之方式賣出浩鼎公司股票，詳如下述 ： （一）被告許友恭利用贈與其妻魏良砡而以魏良砡名義持有設於 玉山證券帳戶（帳號：0000000 號）之浩鼎公司股票，指 示不知情之魏良砡於104 年10月15日至104 年11月17日期 間，分別以網路及電話向營業員徐慧甄下單，以每筆2 仟 股至10仟股不等之方式賣出103 仟股，得款4268萬3000元 ，每股賣出均價為414.3981元。 （二）被告黃秀美使用本人設於玉山證券之帳戶（帳號：000000 號），於104 年10月20日至104 年11月30日期間，以電話 向營業員徐慧甄下單，以每筆1 仟股至9 仟股不等之方式 賣出85仟股，得款3909萬3000元，每股賣出均價為 459.9176元。 （三）被告游丞德使用本人設於玉山證券之帳戶（帳號：000000 號），於104 年10月21日至104 年12月1 日期間，以電話 向營業員徐慧甄下單，以每日1 仟股至4 仟股方式賣出持 股，合計賣出37仟股，得款1888萬元，每股賣出均價為 510.2703元。 （四）被告廖宗志使用本人設於富邦綜合證券股份有限公司南屯 分公司之證券帳戶（下稱富邦證券，帳號：92893 號）， 以網路下單方式，於104 年11月4 日至105 年1 月15日期 間，以每日1 仟股至10仟股方式賣出持股，將帳戶內持有 之78仟股全數賣出，得款4780萬元，每股賣出均價為 612.8205元。 三、浩鼎公司於解盲消息公開後10個營業日（105 年2 月22日起 至105 年3 月7 日止）股價收盤平均價格為477.35元，計算 被告張念慈玉山證券受託Alpha 公司投資專戶，其規避損失 之犯罪所得金額於扣除交易手續費及證券交易稅為2419萬 9160元；被告游丞德規避損失之犯罪所得金額，於扣除交易 手續費及證券交易稅為113 萬4511元；被告廖宗志規避損失 之犯罪所得金額，於扣除交易手續費及證券交易稅為1035萬 5179元。 玖、因認被告張念慈、許友恭、黃秀美、廖宗志、游丞德所為， 均係違反證券交易法第157 條之1 第1 項第1 款之規定，均 應依同法第171 條第1 項第1 款論處云云。 乙、關於證據能力之說明： 壹、刑事訴訟法第308 條規定：「判決書應分別記載其裁判之主 文與理由；有罪之判決並應記載犯罪事實，且得與理由合併 記載。」，同法第310 條第1 款規定：「有罪之判決書，應 於理由內分別情形記載左列事項：一、認定犯罪事實所憑之 證據及其認定之理由。」，及同法第154 條第2 項規定：「 犯罪事實應依證據認定之，無證據不得認定犯罪事實。」揆 諸上開規定，刑事判決書應記載主文與理由，於有罪判決書 方須記載犯罪事實，並於理由內記載認定犯罪事實所憑之證 據及其認定之理由。所謂認定犯罪事實所憑之「證據」，即 為該法第154 條第2 項規定之「應依證據認定之」之「證據 」。職故，有罪判決書理由內所記載認定事實所憑之證據， 即為經嚴格證明之證據，另外涉及僅須自由證明事項，即不 限定有無證據能力之證據，及彈劾證人信用性可不具證據能 力之彈劾證據。在無罪判決書內，因檢察官起訴之事實，法 院審理結果，認為被告之犯罪不能證明，而為無罪之諭知， 則被告並無檢察官所起訴之犯罪事實存在，既無刑事訴訟法 第154 條第2 項所規定「應依證據認定之」事實存在。因此 ，判決書僅須記載主文及理由，而理由內記載事項，為法院 形成主文所由生之心證，其論斷僅要求與卷內所存在之證據 資料相符，或其論斷與論理法則無違，通常均以卷內證據資 料彈劾其他證據之不具信用性，無法證明檢察官起訴之事實 存在，所使用之證據並不以具有證據能力之證據為限。 貳、本件經本院審理後，認不能證明被告5 人犯罪，而應為無罪 之判決（如後述），則揆諸前開說明，本案卷內證據資料， 是否具有證據能力，即無論述之必要。 丙、本院的判斷： 壹、按犯罪事實應依證據認定之，無證據不得認定犯罪事實；不 能證明被告犯罪或其行為不罰者應諭知無罪之判決，刑事訴 訟法第154 條第2 項、第301 條第1 項定有明文。又認定不 利於被告之事實，須依積極證據，苟積極證據不足為不利於 被告事實之認定時，即應為有利於被告之認定，更不必有何 有利之證據；而事實之認定，應憑證據，如未能發現相當證 據，或證據不足以證明，自不能以推測或擬制之方法，以為 裁判基礎；另認定犯罪事實所憑之證據，雖不以直接證據為 限，間接證據亦包括在內，然而無論直接或間接證據，其為 訴訟上之證明，須於通常一般之人均不致有所懷疑，而得確 信其為真實之程度者，始得據為有罪之認定，最高法院30年 上字第816 號、40年臺上字第86號、76年臺上字第4986號著 有判例可資參照。 貳、檢察官認被告張念慈、許友恭、黃秀美、廖宗志、游丞德等 人涉犯前開罪嫌，無非以如附表所示之（一）供述證據之編 號1 至31之人證及（二）非供述證據之編號1 至33之物證書 證等各項證據方法為其主要論據。訊據被告張念慈、許友恭 、黃秀美、廖宗志、游丞德固坦承浩鼎公司進行抗乳癌治療 性疫苗「OBI-822 」第二/ 三期臨床試驗中，惡化人數未達 原試驗計畫預期289 人條件，浩鼎公司於105 年2 月17日公 告將於同年2 月21日公布本臨床試驗解盲結果及啟動解盲程 序，且有出售股票等情；惟均堅決否認有前開犯行，其等辯 解意旨，分述如下： 一、被告張念慈（本院金重訴卷二第178 至180 頁、卷十九第40 至41頁）及辯護人部分（本院金重訴卷二第180 至185 頁、 卷十八第65至158 頁、第169 至285 頁、卷十九第42至109 頁）： （一）被告張念慈辯解： １、我未參加104 年8 年8 月28日所召開專家會議，當日我在美 國，我記得專家會議的主要結論是：復發人數比預期少，指 向療效好，這樣的結果很有機會到美國隔年ASCO年會口頭報 告，這對臺灣發展新藥及主導臨床有重大意義，他們認為應 盡力爭取，所以我當時就同意繼續往前走，討論完全沒有提 到新藥查驗登記、單一樞紐試驗或P 值的問題。 ２、檢察官認為本件是單一樞紐試驗設計顯有誤會，本件的OBI- 822 是全球的二期臨床試驗，在臺灣是屬於二、三期的臨床 試驗，如果二期的安全性可以，臺灣的CDE 願意讓我們變成 三期的，但並沒有提到單一樞紐試驗的問題，其目的在於探 索跟確認藥物療效，並作為下一階段三期臨床試驗的依據， 這是當初設立臨床最重要且唯一的目標，而且OBI-822 經解 盲後，目前已經在中國、美國跟歐洲通過三期臨床試驗申請 ，表示這個二期臨床試驗是成功的，才能進行到下一階段， 並沒有臨床失敗無法申請藥證的問題。 ３、本件臨床試驗解盲結果沒有失敗，僅係未達標：二期臨床試 驗的重點在於確認這藥是否有療效，並證明有科學的理論依 據，而非單憑一個指標、統計學上的數字是否達標，另外， OBI-822 的臨床試驗顯示：有打疫苗就有產生抗體的組群， 其P 值遠小於0.05，證明這個藥在臨床性確實有效。有抗體 就可延長復發時間。有Globo H 抗原就有療效。打完9 針疫 苗就有療效。這個試驗有非常多的正面結果，來讓我們繼續 往前走，而不是因單一樞紐試驗或臺灣的藥證不能申請而認 試驗失敗。 ４、試驗計畫中所訂的參數是依照臨床學理跟統計學的方法事先 訂出，本來這些參數就會隨著試驗實際情形而變動，不可能 完全符合，也不能單憑一個參數與原先假設是否相符就推斷 試驗的結果，更不能僅憑一個參數就推斷試驗失敗。 ５、單一樞紐試驗是主管機關綜合整個試驗結果、條件以及這個 藥物的需求性、病人的急迫性等等的所有因素綜合考量來認 定，並非單憑一個統計上的數據如P 值來做判斷標準，例如 懷特血寶P 值沒有小於0.05還是可以拿到藥證服務病人，如 果說解盲失敗一定就不是單一樞紐試驗，一定就不能拿到藥 證，這是嚴重的錯誤。 ６、本人名下持股及在Alpha 公司和友人鄭秀珍名下持股共8, 000 多張，過去3 年沒有賣過一股；泰裕及Alpha 公司投資 專戶由玉山受託保管，都屬於家族投資公司，賣股純為當時 有其他投資項目之資金需求。 （二）被告張念慈辯護人則以下情置辯： １、起訴書所載構成內線交易罪之「重大影響股票價格消息」內 容究竟為何？何時該消息「具體明確成立」？被告張念慈是 否「實際知悉」起訴書所指重大消息？泰裕公司及Alpha 公 司是否「利用」上開重大消息出售股票？被告張念慈是否確 有該當內線交易罪構成要件之不法行為？ ２、檢察官以「本試驗通過新藥查驗登記機率極微」作為本案重 大消息具體內容，有下列錯誤：⑴何謂「機率極微」？具體 內容數據為何？如何計算？或僅為檢察官主觀判斷？「極微 」其「微」或「高」或「極高」區分標準為何？美國第十巡 迴法院在Cordova 一案所示見解認為：「就涉及個人主觀之 推估或意見資訊，因為是屬於推測之故，充滿不可信賴性質 ，故即使再依TSC 案之判斷標準評斷推測性的消息，此類消 息亦不應成立重大性」；⑵本案於104 年8 月28日根本不存 在所謂「本試驗通過新藥查驗登記機率極微」之重大消息： 檢察官誤以為惡化人數未達到289 人，本試驗即無法進行解 盲及最終分析，本試驗計畫書內之「危險比」及「檢定力」 等參數，均僅係統計上用來推估P 值可否達到顯著性時假設 之參考參數，並非本件試驗計畫所必須一定要達到之目標， CDE 早於104 年6 月12日即同意可於惡化人數不足289 人情 形下解盲進行最終分析，浩鼎公司業於104 年10月27日經 CDE 同意增加另一個解盲條件，浩鼎公司增加解盲條件之變 更試驗計畫書亦經衛福部同意；⑶檢察官誤以為「惡化人數 不足」，即必會造成檢定力下降，不符試驗計畫預期，其解 盲結果必然失敗，P 值意義係統計上判斷試驗組與對照組差 異性，療效較好（即危險比較低）會增加P 值達到顯著性之 機率，同時亦會使檢定力上升，故惡化人數不足，不必然造 成檢定力下降，是無從以惡化人數不足即推論得出「檢定力 一定下降」、「解盲結果必然無法成功」之結論，故惡化人 數不足並非影響正當投資人投資決定之重大訊息; ⑷檢察官 誤以為「OBI-822 」疫苗僅係「執行單一樞紐試驗」，「單 一樞紐試驗」係指主管機關認定並接受作為新藥查驗登記確 認藥物療效證明之一個臨床試驗，是否能被主管機關認為單 一樞紐試驗，必須於解盲後視臨床試驗之結果而定，於解盲 前，浩鼎公司並不知本件臨床試驗之結果如何，亦不知是否 會將OBI-822 疫苗以單一樞紐試驗送請新藥查驗登記，故並 無起訴書所指僅執行單一樞紐試驗之前提情事存在，實際上 浩鼎公司係先執行一個具備成為單一樞紐試驗條件之臨床試 驗，然後視解盲結果再決定是否須進行第二個臨床試驗，並 非如起訴書所稱僅執行一個單一樞紐試驗，主管機關於審查 新藥查驗登記時，對於單一樞紐試驗，並無「P 值絕對必須 小於0.001 」要件，故無從據此推論本件臨床試驗申請藥證 難度較高，起訴書稱「CR、LR兩者均要行評估並獲得一致性 療效」係指兩者P 值均要小於0.05，亦屬有誤，浩鼎公司更 改本件臨床試驗惡化人數判讀方式，係為符合收案受試者為 乳癌末期病患之特性並增加試驗結果之客觀性與可信度，並 非如起訴書所載之美化試驗數據及符合解盲條件，國際醫藥 界已普遍接受並採用LR為臨床試驗惡化人數之判讀方式，且 於試驗進行中更改主要療效指標判讀方式於美國FDA 已有前 例，出席104 年8 月28日專家認為以本件OBI-822 臨床試驗 係針對乳癌四期患者之特性，以LR作為惡化人數判讀方式應 較CR更為客觀可信，況浩鼎公司申請變更判讀方式業經其他 與會專家同意及CDE 同意在案，連本案負責新藥登記審查之 CDE 人員均認為於解盲前無法計算本件通過新藥查驗登記機 率為何，檢察官又憑何標準判斷認定查件通過新藥查驗登記 之機率極微？⑸檢察官誤以為被告於104 年8 月28日已實際 知悉本件起訴書所推測之重大消息，104 年8 月28日出席專 家會議且知悉惡化人數不足289 之專家，均認為憑此無法推 知解盲後之真正結果，被告張念慈並未出席該次專家會議， 又如何能於104 年8 月28日即實際知悉起訴書所推測之重大 消息？檢察官對於本案爭點及本件「OBI-822 」臨床試驗計 畫之內容及執行，有諸多誤解及錯誤指謫，未盡實質舉證責 任，更未達嚴格證明程度。 ３、泰裕公司及Alpha 公司出售浩鼎公司股票，係另有其他資金 需求，確與「本件臨床試驗執行單一樞紐試驗通過新藥查驗 登記機率極微」無關，並非被告張念慈利用起訴書所指重大 消息所為，若泰裕公司及Alpha 公司係提前獲悉解盲失敗消 息規避損失而售股，則Alpha 公司豈可能會於解盲前再買入 浩鼎公司股票？被告張念慈名下浩鼎股票，於104 年1 月起 至105 年2 月解盲前不僅從未出售，且被告張念慈於104 年 8 月間仍增加浩鼎公司持股125 餘張股票，檢方如何憑主觀 臆測即逕認定本試驗之解盲結果一定失敗、通過新藥查驗登 記之機率極微？率爾起訴被告涉犯內線交易罪？ 二、被告許友恭（本院金重訴卷二第218 至219 頁、卷十九第10 9 至111 頁）及辯護人部分（本院金重訴卷二第219 至223 頁、卷十八第287 至385 頁、卷十九第111 至158 頁）： （一）被告許友恭辯解： １、我不僅未從事內線交易，更從未利用配偶出售浩鼎股票。只 要是新藥研發領域的專家以及研發人員都知道雙盲隨機分配 的臨床實驗是最嚴謹的設計，也是全球法規單位用來作為新 藥核可( NDA approval) 的重要依據，在未解盲前沒有人能 夠知道結果，舉世皆然，在解盲前，沒有人知道藥效，也沒 有人知道P 值< 0.05。 ２、我的配偶在檢方認定的期間，確有出售她持有的浩鼎股票， 目的是繳納中華民國及美國兩邊所得稅，我遵行中華民國法 規正式贈與浩鼎股票給她，並不是利用她的名義持有，股票 是她的，我沒有任何權利處理她名下股票，她曾詢問我賣股 及申報相關規定，我只告訴她：賣股要在取得後滿六個月才 能賣出，還有每天有交易數量的限制，我們並沒有談及公司 的任何事情，股票是公司給我的合法報酬，因為認購公司股 票，即便在未出售獲利所得的情況下，所有認股帳面上的價 差，依法都必須向中華民國與美國繳納大筆所得稅。為了繳 稅，我的配偶先動用儲蓄，直到週轉不過來，才依照中華民 國法令規範賣股。在解盲三個月前，當籌夠繳稅所需款項時 ，我的配偶就停止賣股，即使後來股價漲的更高而我和我配 偶名下都還有大量浩鼎股票，我們還是持有浩鼎公司股票， 也沒有再行出售浩鼎股票。 ３、起訴書似乎是用惡化人數未達289 ，推論檢定力就不會達到 預期的設計，亦即百分之九十，這個推論是不正確的，雖然 惡化人數未達289 ，也不一定會造成檢定力未達原來設計的 百分之九十，檢定力的計算需要由藥效，若是實驗的藥效比 設計的預估好的話，雖然惡化人數未達289 ，實驗的檢定力 也有可能達到原來設計的百分之九十，故起訴書這個推論是 不正確的。 ４、起訴書用檢定力未達預期推論通過藥證的機會極微，這個推 論也是沒有根據，起訴書所說的藥證登記程序跟本案的臨床 實驗實驗解盲是兩個不同的程序，檢定力是實驗計畫書的參 數，與新藥申請通過是無關的，檢定力的高低與通過新藥藥 證的機率是沒有影響的。 （二）被告許友恭辯護人則以下情置辯： １、被告之配偶魏良砡出售股票具有合理目的性，絕非為規避損 失之內線交易行為，並無任何主觀犯罪意圖，且無客觀犯罪 要件之該當，起訴書認定被告許友恭利用其配偶名義持有浩 鼎公司股票，並指示其配偶出售浩鼎公司股票，顯有違誤， 本案被告之配偶魏良砡出售股票具有合理目的性，且被告從 未告知任何浩鼎公司經營資訊予配偶，遑論本案起訴書所主 張之重大消息，起訴書並無任何證據證明本案股票之出售為 被告許友恭所為，亦不曾證明被告曾告知任何與浩鼎公司有 關之資訊予其配偶魏良砡，遽然認定被告構成內線交易，顯 有重大違誤。 ２、本案起訴書所列重大訊息已然存有違誤，公訴檢察官復一再 變動「重大消息」之具體內容，顯已嚴重侵害被告知防禦權 ，更足以說明起訴書對於本案重大消息之認定錯誤，起訴書 未明確定義本案重大消息之具體內容，顯與內線交易之構成 要件相違，本案公訴檢察官所主張之「重大消息具體內容」 復一再變更，依據浩鼎公司105 年2 月21日所公布之重大訊 息內容以觀，起訴書所定義之重大消息顯有根本性之錯誤， 起訴書所指重大消息亦不符合「確實性」、「具體性」標準 。 ３、起訴書與檢察官所指「重大消息內涵」，於解盲前皆不足以 推論本案浩鼎公司解盲將失敗，更不足以認定本試驗通過新 藥審查登記之機率極微，本案起訴書所指重大訊息之成立時 點顯有重大違誤，起訴書認定本案重大訊息於104 年8 月28 日專家會議即已明確成立，顯有違誤，實則本案重大消息於 105 年2 月19日解盲程序前皆未成立，惡化人數未達289 人 不足以推論檢定力必然降低，惡化人數未達289 人不足以推 論解盲後P 值小於0.05之機率降低或極微，藥物解盲後，檢 定力高低並非「新藥審查登記」所考量之因素，檢察官執此 主張浩鼎公司通過新藥查驗登記之機率極微，起訴書逕認本 案為單一樞紐試驗，且需P 值小於0.001 始得通過藥證申請 ，故而推論本案通過新藥審查登記之機率極微，顯有重大違 誤，依據104 年8 月28日專家會議相關證人之證述可知，此 一時間點之相關資訊，根本不足以認定浩鼎公司解盲之結果 ，起訴書與檢察官所指其他本案試驗細節「增加解盲條件」 、「IgG 、IgM 之檢測」事項，皆與本案解盲結果無關，更 不足以推論起訴書所認定之重大訊息已然成立。 ４、被告許友恭於105 年2 月19日星期五下午5 點收到OBI-822 解盲後之資料分析時始得知解盲結果，在此之前被告許友恭 對於解盲之結果與起訴書所指重大訊息並無任何認知，起訴 書對於被告「實際知悉」重大訊息並無任何舉證證明，被告 主觀上未曾以惡化人數未達289 人認定系爭試驗之結果將無 法達標，惡化人數未達289 人實乃投資大眾所周知之資訊， 起訴書以此作為本案重大訊息之基礎存有重大違誤，惡化人 數未達289 人並不符合發布重大訊息之標準。 三、被告黃秀美（本院金重訴卷四第21至23頁、卷十九第161 至 163 頁）及辯護人部分（本院金重訴卷四第23至25頁、卷十 八第387 至427 頁、第543 至711 頁、卷十九第163 至191 頁）： （一）被告黃秀美辯解： １、104 年8 月28日專家會議目的只是討論解盲適當時機，和 Central read( 獨立中心判讀) 是否要改為Local read (個 別醫師判讀) 問題；當天不論出席會議的浩鼎同仁或在場的 專家，無一人提及「惡化人數比計畫書中所預定的289 人少 ，解盲結果就會成功或失敗」。會後，我籲請同仁致力找尋 CR改LR的國外文獻，以便和衛福部的醫藥品查驗中心（CDE ）溝通，準備在隔年六月到美國腫瘤醫學會年會（ASCO）報 告，並積極向衛福部申請查廠，這是為產品上市所做的準備 。這一切，都足以說明：我們是朝著解盲如果成功所做的佈 局和努力。解盲計畫在105 年2 月19日下午5 點左右展開， 當陳純誠先報告「P 值未達標」時，我和同仁們都脫口而出 「怎麼會這樣？」，每個人都被這遠超乎預期的解盲結果錯 愕、震驚得足足半小時說不出話來，所幸，在ASCO報告後， 與會學者專家都認為，這個試驗雖未達標，但帶給醫界許多 科學意義，值得進一步探索，鼓勵浩鼎展開三期臨床試驗。 ２、我在104 年10月至11月年間有處分一點浩鼎公司股票，依照 課稅規定，員工認股要以認購當時的股價課稅，即使沒有賣 出也要繳稅，當時浩鼎股價大約四百多元，也就是每要以40 幾萬元課徵所得稅，所以我必須準備數仟萬元現金來支付綜 合所得稅及執行浩鼎員工認股，加上認股後有六個月的閉鎖 期不能賣出，我估計大致需要籌措的稅款和認股款，事先準 備，印象中大約是104 年9 月是可以處理的時間，摩台指數 （MSCI）在104 年11月下旬間將浩鼎納入臺灣成分股，浩鼎 股價再度快速爬升，此時已非閉鎖期，如果我預先知道解盲 失敗，應該趁此機會賣出股票規避損失，但104 年12月浩鼎 股票快速上漲時，我完全沒賣股，為了避免疑慮，在靠近解 盲前的時間，我更不可能賣股，我不可能違法。 （二）被告黃秀美辯護人則以下情置辯： １、檢察官起訴內線交易罪認定之「重大影響其股票價格之消息 」（即「重大消息」）是指「惡化事件未達289 人＝P 值大 於0.05（解盲失敗）」，「該消息明確」及「被告實際知悉 重大消息時點」為104 年8 月28日，該消息公開之日為105 年2 月21日，惟檢察官係基於八個錯誤前提，誤認惡化事件 人數無法達到原試驗計畫預定的289 人而決定解盲，構成「 重大消息」：⑴公訴人顯係誤將「系爭臨床試驗（第二／三 期）」與為新藥開發上市之「申請新藥查驗登記審查（單一 樞紐性試驗）」，兩個不同程序混為一談，誤以為「系爭臨 床試驗（第二／三期）」已經被核定為「單一樞紐性試驗」 ，致誤認「檢定力未達試驗計畫書預期，使浩鼎公司執行本 單一樞紐性試驗通過新藥查驗登記之機率極微」為「重大消 息」，⑵公訴人將「惡化事件人數（PROGRESSIVE DISEASE ，簡稱PD）」、「臨床試驗計畫書之變更修改」等 臨床試驗上之事項，錯誤認定為法令上應予公告之「重大訊 息」，⑶公訴人誤解「惡化事件人數未達289 人= 檢定力未 達試驗計畫之預期= 解盲結果成功( P< 0.05)之機率極微（ 通過新藥查驗登記之機率極微）」，起訴書認為：「PD未達 289 人＝檢定力降低＝解盲結果P 值必定大於0.05」，據此 認定「重大消息」係於「104 年8 月28日明確成立」，且於 「105 年2 月21日才公開」云云，顯有重大之錯誤，設計臨 床試驗之假設參數，與實際的臨床試驗數據，乃屬兩組不同 的概念，不能混為一談，臨床試驗實際的惡化人數，少於計 畫書預定的289 人，但因不知道惡化人數在「實驗組」、「 對照組」實際分布情形，故無法推算「解盲結果」將會是「 成功或失敗」，從CDE 諮詢會議紀錄可知，惡化事件未達計 畫書預定的289 人，無法知道解盲會成功或失敗，PD數量低 於計畫書預定數量之原因，於104 年8 月28日專家會議當時 仍然不明，無法判斷PD人數減少對試驗結果有何影響，自無 可能在該時明確成立「重大消息」，「系爭臨床試驗PD惡化 事件未達計畫書預定的289 人而進行解盲」，乃係市場上所 已知之訊息，⑷公訴人誤解「惡化人數未達計畫書預定的 289 人下，浩鼎公司不得終止試驗計畫而解盲」，⑸公訴人 誤解「104 年6 月12日諮詢會議中，CDE 表示若CR改為LR， 臨床試驗結果不能作為新藥查驗登記資料」，⑹公訴人誤解 「104 年10月27日諮詢會議中，CDE 提醒『LR、CR兩者皆要 分析評估，且須獲得一致性的療效結果』，是要求CR、LR的 P 值均要小於0.05」，⑺公訴人誤解「CDE 要求單一樞紐試 驗P 值一定要小於0.001 」，⑻公訴人誤解「解盲前的盲性 分析會破壞盲性」。 ２、被告黃秀美賣股是為了籌措所得稅款及認股股款，員工針對 認購浩鼎股票之「認購價」與「收盤價」之差額所得，即使 所認購之股票尚未出售，依法仍應按規定計算所得繳納綜合 所得稅，被告黃秀美為執行員工認股，必須事先籌措向浩鼎 公司支付「股款」及向稅捐機關繳納「稅款」之鉅額現金， 因法令規定及浩鼎公司內規等諸多限制，被告黃秀美可以買 賣浩鼎股票以籌措現金的時間，亦受到相當之限制，被告黃 秀美出售本案85張浩鼎股票，乃係為籌措支付「股款及稅款 」所需之現金，且係於前述「閉鎖期」及「歸入權期間」以 外的合法期間為之，與本案公訴人所主張之「重大消息」完 全無關，被告黃秀美於104 年8 月28日專家會議之後，對解 盲結果乃是抱持樂觀的態度，並積極策劃浩鼎公司之未來工 作。由此足證，被告黃秀美並非因為「知悉解盲會失敗的重 大消息」，而於解盲前出售85張股票。 四、被告廖宗志（本院金重訴卷四第3 頁、卷十九第191 至192 頁）及辯護人部分（本院金重訴卷四第3 至7 頁、卷18第 715 至775 頁、第782 至806 頁、卷十九第192 至199 頁） ： （一）被告廖宗志辯解： １、檢察官誤會了法規單位審查新藥研發的要求及慣例，才會以 為在解盲前就可以知道實驗不會成功，申請藥證不會通過。 本案的核心問題：惡化人數減少，未達原先依風險比0.67、 檢定力90 %計算出來的惡化人數289 ，即進行解盲所代表的 意義，絕非如檢察官所指控的「代表檢定力下降，解盲成功 的機會極微」。事實上，惡化人數未達試驗設計當初預估之 計算數即進行解盲，無法預測解盲結果。因為⑴計算檢定力 時，需同時考慮療效及惡化人數，只知惡化人數，不知療效 ，無法算出檢定力。就如同行車距離是由車速及行車時間共 同決定的，只知道行車時間，卻不知車速，是無法算出行車 距離。⑵療效並非由惡化人數決定，而是由惡化人數在試驗 用藥組及安慰劑對照組的分布情形決定。安慰劑組的惡化人 數多於試驗用藥組，代表沒有接受試驗藥治療的，更容易惡 化，所以試驗藥具有療效。二者差距愈大，療效越好。⑶不 知道惡化人數的分布情形，就不知道療效。雖然知道惡化人 數，但是不知道療效，是無法計算出檢定力的，無法推估解 盲時P 值小於0.05的機率。 ２、檢察官指控OBI-822 是單一樞紐試驗，P 值要小於0.001 才 能通過藥證申請，但以我多年的從事臨床研究對於法規單位 的了解，單一樞紐試驗P 值的要求，沒有必須小於0.001 的 規定，糖尿病、高血壓這類對於生命沒有重大且急迫威脅的 疾病，新藥審查單位會要求二個樞紐試驗，但對於癌症相關 用藥，為盡速滿足病患醫療之需求，通常只要求一個樞紐試 驗，不管是一個樞紐試驗或是二個樞紐試驗，新藥審查單位 對於P 值的要求，都是以0.05當參考標準，並Case by case 的個案審查，不是硬性要求小於0.001 。癌症用藥審查的考 量非常複雜，除了藥物本身的療效及安全外，還要顧及病患 的需求，因此P 值大於0.05也是有可能可以獲得批准的。例 如，用於改善癌症末期中重度疲勞症狀的血寶，於99年獲得 食藥署核淮上市，其單一樞紐試驗的P 值是0.12。至於CR、 LR一致性，是指兩個趨勢要一致，其中一個的P 值如果小於 0.05，只要另一個的風險比小於1 ，就可以被認為是趨勢一 致，並非二個的P 值都要小於0.05。 ３、新藥研發的經驗越多，越知道解盲前沒有辦法預知臨床試驗 的結果，以我多年在政府部門以及產業部門的歷練，深知一 切都要靜候解盲，不會去猜結果是什麼，單單一個惡化未達 289 人，或許有人會猜測這是正面消息，有人會猜測這是負 面消息，但我的專業知識告訴我，這有太多的不確定性，不 可能推測新藥查驗會不會成功。 ４、我之所以賣浩鼎公司股票，是基於個人財務隱私跟投資理財 的考量，因為人人都可經由證券交易所網站，查得我對浩鼎 股票持有情形，此事對我有許多不必要的困擾，所以我決定 賣浩鼎股票，改買與浩鼎連動性強的中裕公司股票。 （二）被告廖宗志辯護人則以下情置辯： １、檢察官主張之重大消息應是指「浩鼎公司以OBI-822 臨床試 驗通過新藥查驗登記之機率極微」，而其中包含了三項內涵 ，「惡化事件數確定無法達到原試驗計畫所定最終分析條件 也就是289 人」、「檢定力POWER 未達試驗計畫所預期之 90% 」、「CDE 認定浩鼎公司的OBI-822 僅執行單一樞紐試 驗」，證人均證稱無法由上述三項內涵來預見解盲、甚至通 過查驗登記之結果。 ２、惡化事件數無法達到原來所定的289 人，會導致檢定力 POWER 就會低於預期的90% 嗎？檢察官的推論顯然是誤以為 檢定力的高低只取決於惡化人數的多寡，但Power 是由惡化 人數及療效兩個組成，兩個都會相互影響的，惡化人數未達 289 人，不代表檢定力低於預期的90% ，且檢定力同時受到 HR（危險比）或療效的影響，沒有解盲前，不曉得惡化人數 分布在實驗組與對照組的狀況，就不知道真正的HR是多少， 如果HR比預期的更好，縱使惡化人數未達289 人，檢定力也 可以依照預期達到90% ，故檢察官所推論惡化人數未達289 人、檢定力就會低於預期的90% ，顯然是忽略了HR也會對檢 定力有影響。 ３、惡化人數未達289 人，不代表解盲後的P 值不會小於0.05， 解盲前不知惡化人數分布在實驗組與對照組的狀況，無法得 知藥物的真實療效，即無法知道藥物的療效有沒有顯著差異 。 ４、檢察官主張重大消息內涵中CDE 認定OBI-822 僅執行單一樞 紐試驗，實際上CDE 直到廠商將新藥提交申請查驗登記時， 才會認定該試驗是否為樞紐試驗，並非廠商自己認定是樞紐 試驗即足，檢察官之所以認為浩鼎公司OBI-822 臨床試驗通 過新藥查驗登記的機率極微，因為檢察官認為單一樞紐試驗 通過新藥查驗登記的標準，是P 值要小於0.001 ，但這是錯 誤的，並沒有檢察官所指的單一樞紐試驗P 值必須小於0.00 1 才能通過新藥查驗登記這件事。解盲之前根本無從依檢察 官所稱三項內涵，得出本臨床試驗將來通過新藥查驗登記之 機率「極微」。 ５、104 年8 月28日專家會議後，根本沒有成立任何重大消息。 本臨床試驗將主要療效指標由CR改為LR，是為了追求實驗的 合理性，本臨床試驗的病患類型，是乳癌第四期且已移轉之 病患，因為中心判讀（CR）無法像醫生問診（LR）般清楚病 患病症的變化、主訴疼痛的情況，CR只能從影像判斷，所以 與會專家認為採取LR應會比較準確、比較能呈現實際情況， 浩鼎公司在專家會議之後，歷經近兩個月時間搜尋資料、研 究，找到美國FDA 相類似的案例後，與CDE 開會討論，最終 CDE 在104 年10月27日同意浩鼎公司將主要判讀標準由CR改 為LR，以及增加第二個最終分析時間點，並不是檢察官所指 的為美化數據。 ６、104 年8 月28日專家會議時，沒有人知道惡化人數未達到28 9 人所代表的意義是什麼、臨床試驗結果如何，存有太多未 知的變數，惡化人數未達到289 人並不是一個重大消息，本 臨床試驗仍存有諸多變數，且在解盲前所有的推估都僅是猜 測，自不具高度可能、高度風險，更不必然在某時間內成為 事實，因此本案顯無任何重大消息成立或存在。 ７、被告廖宗志並無獲悉或利用檢察官所稱重大消息，惡化人數 的多寡不當然等於療效的好壞，或是解盲結果的好或壞，被 告廖宗志並未認為惡化人數未達289 人是利空消息，被告廖 宗志係為避免個人財務狀況等隱私資料公開於眾，故出售浩 鼎公司股票，轉買與浩鼎公司同屬生技產業類別且股價連動 性高的中裕新藥股份有限公司之股票，倘被告廖宗志認為惡 化人數未達289 人是所謂利空消息，自不可能將出售浩鼎公 司股票所得股款轉購與浩鼎公司連動性高的中裕公司股票。 ８、惡化人數未達289 人這件事，正是櫃買中心所定「重大訊息 發布應注意事項參考問答集」中所指的「尚未確定消息」、 「尚在臨床試驗過程中之統計數據」等不得任意發布之資訊 ，並非應公開之消息，並非證交法第157 條之1 第一項所指 的重大消息。 五、被告游丞德（本院金重訴卷二第143 至147 頁、第153 至15 4 頁、卷十九第199 至201 頁）及辯護人部分（本院金重訴 卷二第147 至149 頁、第151 至152 頁、第155 頁、卷十八 第808 至878 頁、第880 至908 頁、卷十九第201 至276 頁 ）： （一）被告游丞德辯解： １、浩鼎臨床試驗符合國際標準的跨國臨床試驗，不可能事先獲 知解盲結果，更不可能事前即預知成功機率不高，而總復發 人數低於預設目標在臨床試驗十分常見，並不能憑此即準確 推定P 值大於或小於0.05機率微乎其微，因為P 值大小完全 取決於總復發人數在試驗組和對照組怎麼分布，本案所有專 家證人的證詞都已一再重申這個普世的科學原則，臨床試驗 的成敗因素極其複雜，不能僅憑總復發人數就判定。 ２、我當時持有720 張浩鼎股票，如果真有內線情形，我應該是 賣光了，但我只賣了37張，我賣股是為了繳稅和籌措員工認 股權的資金。我在104 年4 月執行員工認股權，受證交法法 令規範，從這天起至當年10月的半年內，都不得出售股票。 我也嚴守禁令，直到10月解禁後至12月間，陸續以一次一張 或兩張小量售出，共賣了37張。以上，便是我唯一的一次賣 浩鼎股票，從那以後直至今天，從未再出售一張浩鼎股票。 ３、就單一樞紐試驗的部分，是我們於5 、6 年前向衛福部申請 臨床試驗時送件的，並經批准，這不是於104 年8 月28日才 確認的資訊，怎麼能夠說是8 月28日重大訊息的元素之一， 法律亦未明文規定預設的解盲必須是唯一的解盲條件，解盲 的時間點是藥廠自己對風險控管的動作，當惡化事件人數無 法達到預定的解盲人數時，可能的影響在於檢定力不足，檢 定力只是風險的控管，有多少信心，設計出來的實驗可以讓 人看到藥是有效的。 ４、⑴起訴書第一個錯誤是惡化事件人數不足被誤解為不能通過 新藥查驗登記，於104 年8 月28日的專家會議中，我們僅知 惡化事件人數未達289 人的預定人數，無法得知解盲結果， 亦無證據判斷新藥查驗登記通過的機率。⑵起訴書的第二個 錯誤是達到個化預設值並不是解盲的唯一條件，這是一個風 險控管，解盲的時間點不單僅要考慮PD人數，還需綜合其他 因素，如果藥物有效，應儘早讓對照組的病人轉用試驗藥。 此外，同時也要考量數據是否成熟，即我方才所述檢定力是 否趨向穩定。總之，法規並未規定不能在任何時間點解盲。 ⑶起訴書的第三個錯誤是PD人數未達預定值就等於失敗，但 PD人數未達預設值，另一個可能是藥效很好，導致復發人數 趨緩，所以PD人數未達並不等於解盲失敗。⑷起訴書第四個 錯誤是檢方不瞭解藥效才是成敗的真正關鍵。在104 年8 月 28日會議記錄的第三點記載，解盲後對法規單位而言，藥效 會比檢定力更重要，藥效才是影響解盲後P 值是否小於0.05 的關鍵。但是，藥效必需等解盲後才可知道，因雙盲試驗在 解盲前並無法得知試驗組與對照組的分佈情形，病人、醫生 及我們新藥研發者都不知道何人分佈在試驗組或對照組，所 以也就無法看到藥效。⑸起訴書的第五個錯誤是PD未達289 人，即可預知P 值大於0.05。因為是雙盲實驗，在完全不知 道PD人數分佈在對照組或試驗組的比例的情況下，實在無法 單以惡化事件人數之多寡，去推翻解盲後的結果，更無法得 知臨床試驗未達主要療效指標的終點。⑹起訴書的第六個錯 誤是改變判讀方式是否為企圖美化數據。CR改成LR並非可逕 行修改，必須經主管機關核可同意，而且將CR改為LR，並不 會改變最終的解盲結果。本件檢察官一方面認同改變沒有實 益，一方面又認為浩鼎公司在美化數據，實屬嚴重誤解及前 後矛盾。在8 月28日的專家會議中，雖建議維持CR，且會中 有專家學者建議採LR較貼近科學數據，所以我們於10月27日 時蒐集文獻並諮詢CDE ，取得原則上同意改為LR，最後於12 月4 日經衛福部正式核准改為LR。在104 年8 月28日的專家 會議中只是客觀地討論CR與LR何者較接近事實，以及主管機 關可否同意LR。⑺起訴書第七個錯誤是邏輯與經驗法則錯誤 ，我們於8 月28日有做3 個盲性模擬實驗，其中2 個模擬結 果是好的，也就是P 值是好的，小於0.05，另一個則大於0. 05，在此情況下，為何要預測解盲失敗？再者，如果8 月28 日預知解盲失敗，何須向衛福部申請將CR改為LR？何須報名 美國ASCO，以宣布我們的實驗結果？何須規劃後續的產品製 造？而我又為何在持有720 張股票情形下只賣37張股票？ （二）被告游丞德辯護人則以下情置辯 １、本案起訴書所述之犯罪事實非但含糊不清，無法特定起訴內 容，且本案所謂「重大影響浩鼎公司股票價格之消息」之「 具體內容」究係為何，起訴書更有前後矛盾不一之重大違誤 ，起訴書所認定本案重大消息之具體內容，究係「浩鼎公司 執行本單一樞紐試驗通過新藥查驗登記之機率極微」？抑或 係「本案未達以單一樞紐試驗申請藥證條件即逕行解盲」？ ２、「臨床試驗之解盲」與「新藥查驗登記之審查」實屬完全不 同之程序，必待臨床試驗解盲後，方有可能進行新藥查驗登 記之申請程序，進而於審查過程中判斷該臨床試驗是否屬於 單一樞紐試驗；然浩鼎公司迄今均未有進行新藥查驗登記之 申請程序，自無從認定本案OBI-822 臨床試驗是否屬單一樞 紐試驗，更遑論有預測通過新藥查驗登記機率高低之可能， 且CDE 並未有以「P 值小於0.001 」作為單一樞紐試驗之審 查標準，起訴書錯誤認定浩鼎公司OBI-822 臨床試驗為單一 樞紐試驗，並錯誤援引CDE 已無刊登之網頁內容作為主要依 據，進而推認OBI-822 臨床試驗通過新藥查驗登記之機率極 微，並以此作為本案之重大消息云云，顯有重大違誤。 ３、OBI-822 臨床試驗惡化事件人數確定無法達到原試驗計畫所 定最後分析條件之289 人，不必然導致檢定力無法達到試驗 計畫之預期，更無法據此推估OBI-822 臨床試驗是否將無法 達到主要療效終點，或判斷通過新藥查驗登記之機率為何， 故104 年8 月28日浩鼎公司舉行專家會議時，並未有重大影 響浩鼎公司股票價格之消息成立，療效即危險比數值（HR） 亦為影響檢定力之重要關鍵因素，無法單以惡化事件人數不 足，即認檢定力無法達到試驗計畫之預期，惡化事件未達原 試驗計畫所定最後分析條件，不必然導致檢定力無法達到預 期，自無法據以判斷臨床試驗是否將無法達到主要療效，更 遑論推估通過新藥查驗登記之機率為何，事實上醫學臨床實 務過往已有諸多於惡化事件人數未達原試驗計畫所定最後分 析條件即逕行解盲之癌症新藥案例，最終解盲結果顯示達統 計學上顯著差異（P 值小於0.05），例如，藥品名 Palbociclib 、Idelalisib、Ribociclib、Sunitinib ，適 足證明縱惡化事件人數未達原試驗計畫所定最後分析條件， 不必然導致檢定力無法達到預期，亦不當然使臨床試驗解盲 結果達到統計上顯著差異之機率降低，浩鼎公司內部人縱於 104 年8 月28日專家會議時已明確知悉惡化事件人數確定無 法達到原試驗計畫所定最後分析條件，對於OBI-822 臨床試 驗解盲結果是否達到統計上顯著差異，仍存有重大不確定因 素，實難認符合證交法第157 條之1 第1 項所定「明確性」 之要件，非屬重大影響浩鼎公司股票價格之消息，亦無法以 OBI-822 臨床試驗受試者血液中GLOBO H 的IgG 、IgM 抗體 之有無或濃度之高低，推估有無施打OBI-822 抗乳癌藥物。 ４、浩鼎公司非但並無公告臨床試驗進行中惡化事件人數未達28 9 人、臨床試驗計畫書變更之義務，且依櫃買中心公布之「 重大訊息近期修正重點宣導」之規範內容，更不得對於新藥 研發之結果作任何推估或臆測，且必須在有明確客觀證據顯 示足以影響新藥研發之重要程序時，始得公開相關訊息，惡 化事件人數之多寡非但無法作為推估判斷解盲後數據分析之 結果為何，且依浩鼎公司過往之經驗顯示，公布惡化事件人 數反更容易使投資大眾及外界對該訊息之內容產生誤解，而 有諸多錯誤臆測或不當解釋。 ５、浩鼎公司將惡化事件人數之判讀方式由CR改為LR，並非為美 化試驗數據，而係為使惡化事件人數之判讀更貼近科學事實 ，以符合國際臨床試驗實務之趨勢，並為公司內部風險管理 之考量，以完善臨床試驗之執行，且CDE 要求CR、LR二者皆 要進行分析評估，並獲得一致性療效，並非要求二者P 值均 要小於0.05。 ６、被告游丞德於浩鼎公司所擔任之職務為研發長，並未有實際 參與或主導臨床試驗之進行、數據分析或解盲程序；且被告 游丞德持有浩鼎公司720 仟股之股票，於104 年10月21日至 104 年12月1 日期間，合計共售出37仟股，其目的係在於籌 措繳交因行使員工認股權所產生之高額稅賦，此與浩鼎公司 OBI-822 臨床試驗完全無涉，被告游丞德確無違反內線交易 規定之主觀犯意。倘若如起訴書所載被告游丞德早於104 年 2 月間即知悉惡化事件人數趨緩，極有可能無法達統計學上 之顯著差異，被告游丞德何以於104 年4 月9 日積極購入浩 鼎公司200 仟股之股票，且客觀上被告游丞德持有浩鼎公司 720 仟股，於104 年10月21日至104 年12月1 日期間，僅僅 只賣出37仟股，賣出數量佔個人持股單單僅有約百分之五， 比例甚微。 ７、⑴內線消息是消息的下位概念，如果無消息，即不會有內線 消息，當然就不會有內線交易，這是先決問題，「知識」( knowledge)與「消息」( information)兩者確有不同涵義， 兩者的關係應是知識終點是消息，消息的起點是知識，知識 的給予( given)與取得( received) ，始為消息，檢察官所 起訴的重大消息惡化事件數未達289 是否為消息，事件數不 足289 ，浩鼎公司並非自他人受領而來，其性質應只是知識 ，而不是消息，也就是說本件法律上所稱的消息並不存在。 ⑵若認「惡化事件數未達289 」為消息，但它不具重大性， 不屬證交法第157 之1 條所規定重大影響股票價格之消息， 惡化事件數不足289 ，不表示OBI-822 藥品療效比較差或比 較好，無法知悉通過新藥查驗的機率，不屬重大消息。⑶若 認惡化事件數未達289 為重大消息，我們必須探討法律有無 課予浩鼎公司揭露義務？內線交易不能離開揭露義務，依櫃 買中心於103 年11月21日公布之「重大消息近期修正重點宣 導」之規定，浩鼎公司並無公開惡化事件未達289 之義務， 實驗的假設執行後會改變，原來的假設不見得符合事實，依 證人之專業經驗及實務作法，浩鼎公司並無揭露惡化事件數 未達289 之義務，則不管惡化事件數未達289 如何重大，則 被告出賣股票，自無內線交易可指，檢察官疏未舉證論述。 叁、證券交易法第171條之修正： 一、按行為後法律有變更者，適用行為時之法律。但行為後之法 律有利於行為人者，適用最有利於行為人之法律，刑法第2 條第1 項定有明文。所謂行為後法律有變更者，係包括構成 要件之擴張或限縮，或法定刑度種類及範圍之變更。而行為 後法律有無變更，端視所適用處罰之成罪或科刑條件之實質 內容，修正前後法律所定要件有無不同而斷。若新、舊法之 條文內容雖有所修正，然其修正無關乎要件內容之不同或處 罰之輕重，而僅為文字、文義之修正或原有實務見解、法理 之明文化，或僅條次之移列等無關有利或不利於行為人，則 非屬該條所指之法律有變更，自不生新舊法比較之問題，而 應依一般法律適用原則，適用裁判時法。 二、被告等5 人行為後，證券交易法第171 條文於106 年12月29 日修正公布、107 年1 月31日施行： （一）證券交易法第171 條第2 項原規定「犯前項之罪，其『犯 罪所得』金額達新臺幣一億元以上者，處七年以上有期徒 刑，得併科新臺幣二千五百萬元以上五億元以下罰金。」 修正為「犯前項之罪，其『因犯罪獲取之財物或財產上利 益』金額達新臺幣一億元以上者，處七年以上有期徒刑， 得併科新臺幣二千五百萬元以上五億元以下罰金。就是否 符合加重刑罰要件1 億元之計算標準，雖由舊法之「犯罪 所得」修正為「因犯罪獲取之財物或財產上利益」，惟參 照本條第2 項修正理由載明：（1 ）原第2 項係考量犯罪 所得達新臺幣一億元對金融交易秩序之危害較為嚴重而有 加重處罰之必要，惟「犯罪所得金額達新臺幣一億元」之 要件與行為人主觀之惡性無關，故是否具有故意或認識( 即預見) ，並不影響犯罪成立，是以犯罪行為所發生之客 觀結果，即「犯罪所得」達法律擬制之一定金額時，即加 重處罰，以資懲儆；且鑑於該項規定涉及罪刑之認定，該 「犯罪所得」之範圍宜具體明確。（2 ）另原本項立法說 明載明：計算「犯罪所得」時點，依照刑罰理論，應以犯 罪行為既遂或結果發生時該股票之市場交易價格，或當時 該公司資產之市值為準。至於計算方法，可依據相關交易 情形或帳戶資金進出情形或其他證據資料加以計算。例如 對於內線交易可以行為人真文買賣之股數與消息公開後價 格漲跌之變化幅度差額計算之，不法炒作亦可以炒作行為 期間股價與同性質同類股或大盤漲跌幅度比較乘以操縱股 數，計算其差額。( 3 ) 參照前述立法說明，原第二項之 「犯罪所得」，指因犯罪該股票之市場交易價格或當時該 公司資產之市值為認定基準，而不擴及之後其變得之物或 財產上利益及其孳息。其中關於內線交易之犯罪所得，司 法實務上亦認為計算時應扣除犯罪行為人之成本( 最高法 院96年度台上字第7644號刑事裁判參照) ，均與104 年12 月30日修正公布之刑法第38條之1 第4 項所定沒收之「犯 罪所得」範圍，包含違法行為所得、其變得之物或財產上 利益及其孳息，且犯罪所得不得扣除成本，有所不同。為 避免混淆，造成未來司法實務犯罪認定疑義，爰將第2 項 「犯罪所得」修正為「因犯罪獲取之財物或財產上利益」 ，以資明確。（4 ) 另「因犯罪獲取之財物或財產上利益 」包含因犯罪取得之報酬。併此敘明等語（詳見本條項立 法說明）。可見證券交易法第171 條第2 項後段文字雖經 前述修正，但修正前關於「犯罪所得」之實務定義，與修 正後「因犯罪獲取之財物或財產上利益」應屬相同，依上 揭說明，並無行為後法律變更之情形。應逕行適用裁判時 法即修正後證券交易法該條項之規定。 （二）證券交易法第171 條第4 項及第5 項原規定「犯前三項之 罪，於犯罪後自首，『如有犯罪所得並自動繳交全部所得 財物』者，減輕或免除其刑；並因而查獲其他正犯或共犯 者，免除其刑。犯第一項至第三項之罪，在偵查中自白， 『如有犯罪所得並自動繳交全部所得財物』者，減輕其刑 ；並因而查獲其他正犯或共犯者，減輕其刑至二分之一。 」修正為「犯前三項之罪，於犯罪後自首，『如自動繳交 全部犯罪所得』者，減輕、或免除其刑；並因而查獲其他 正犯或共犯者，免除其刑。犯第一項至第三項之罪，在偵 查中自白，『如自動繳交全部犯罪所得』者，減輕其刑； 並因而查獲其他正犯或共犯者，減輕其刑至二分之一。」 ，由舊法之「如有犯罪所得並自動繳交全部所得財物」修 正為「如自動繳交全部犯罪所得」，參照本條第4 至5 項 修正理由載明：第4 項及第5 項所定「如有犯罪所得並自 動繳交全部所得財物」之減輕或免除刑罰規定，無涉構成 犯罪事實，非屬不法構成要件，性質上為「刑罰裁量規則 」。基於刑事立法政策一貫性，其「犯罪所得」之範圍， 為與刑法第38條之1 第4 項所定沒收之「犯罪所得」範圍 一致，以達所宣示「任何人都不得保有犯罪所得」之立法 目的，爰配合刑法沒收新制之犯罪所得範圍酌作文字修正 等語（詳見本條項立法說明）。此條項僅係文字之修正， 無關乎犯罪構成要件內容之不同或處罰之輕重，應逕行適 用裁判時法即修正後證券交易法該條項之規定。 （三）證券交易法第171 條第6 項原規定「犯第一項或第二項之 罪，其『犯罪所得利益』超過罰金最高額時，得於『所得 利益』之範圍內加重罰金；如損及證券市場穩定者，加重 其刑至二分之一。」修正為「犯第一項或第二項之罪，其 『因犯罪獲取之財物或財產上利益』超過罰金最高額時， 得於『犯罪獲取之財物或財產上利益』之範圍內加重罰金 ；如損及證券市場穩定者，加重其刑至二分之一。」，由 舊法之「犯罪所得利益」、「所得利益」修正為「因犯罪 獲取之財物或財產上利益」、「犯罪獲取之財物或財產上 利益」，參照本條第6 項修正理由載明：原第6 項規定犯 罪所得利益超過罰金最高額得加重罰金之規定，係以「犯 罪所得」高於法定最高額罰金酌加之例外規定，該「犯罪 所得」之範圍，應以因犯罪行為時獲取之財物或財產上利 益為計，不應因行為人交易能力、物價變動、經濟景氣等 因素而有所增減，爰修正第6 項，以資明確等語（詳見本 條項立法說明）。而修正前關於「犯罪所得」之實務定義 ，與修正後「因犯罪獲取之財物或財產上利益」應屬相同 ，依上揭說明，並無行為後法律變更之情形，應逕行適用 裁判時法即修正後證券交易法該條項之規定。 （四）證券交易法第171 條第7 項原規定「犯第一項至第三項之 罪者，『其因犯罪所得財物或財產上利益』，除應發還被 害人、第三人或『應負損害賠償金額者』外，『以屬於犯 人者為限』，沒收之。『如全部或一部不能沒收時，追徵 其價額或以其財產抵償之。』」修正為「犯第1 項至第3 項之罪，『犯罪所得』『屬犯罪行為人或其以外之自然人 、法人或非法人團體因刑法第38條之1 第2 項所列情形取 得者』，除應發還被害人、第三人或『得請求損害賠償之 人』外，沒收之。」，參照本條第7項修正理由載明：（1 ）依刑法第38條之1 第4 項規定，犯罪所得包括「違法行 為所得，其變得之物或財產上利益及其孳息」，其範圍較 原規定完整，爰將「因犯罪所得財物或財產上利益」修正 為「犯罪所得」。( 2 ）刑法第38條之1 第5 項之犯罪所 得發還對象為被害人較原第7 項規定之範圍限縮，被害人 以外之證券投資人恐僅能依刑事訴訟法第473 條規定，於 沒收之裁判確定後1 年內聲請發還或給付，保障較為不利 ，爰仍予維持明定，並酌作文字修正。( 3)配合刑法第38 條之1 之犯罪所得沒收主體除犯罪行為人外，已修正擴及 犯罪行為人以外之自然人、法人或非法人團體，爰作文字 修正。( 4)又刑法修正刪除追繳及抵償之規定，統一替代 沒收之執行方式為追徵，並依沒收標的之不同，分別於第 38條第4 項及第38條之1 第3 項為追徵之規定，爰刪除後 段規定，回歸適用刑法相關規定等語（詳見本條項立法說 明）。而可知證券交易法將第171 條第7 項將「因犯罪所 得財物或財產上利益」修正為「犯罪所得」乃為與刑法所 定義「犯罪所得」一致，並無行為後法律變更之情形，應 逕行適用裁判時法即修正後證券交易法該條項之規定。 （五）按檢察官起訴被告張念慈、許友恭、黃秀美、廖宗志、游 丞德等人之行為時間，原來應適用104 年7 月1 日修正公 布之證券交易法第157 條之1 第1 項之規定，並依同法第 171 條第1 項第1 款規定論處，其中證券交易法第171 條 雖於106 年12月29日修正公布、107 年1 月31日施行，惟 修正後並無行為後法律變更之情形，應逕行適用裁判時法 即修正後證券交易法該條項之規定，先予敘明。 肆、本件爭點厥為：檢察官起訴之重大消息之內容為何？前開消 息是否為證券交易法第157 條之1 第1 項所稱之「重大影響 其股票價格之消息」？即浩鼎公司之「OBI-822 」第二/ 三 期臨床試驗即本臨床試驗中惡化人數未達289 人，是否即如 同檢察官所指之推論：即因檢定力不足、影響P 值小於0.05 ？僅執行單一樞紐試驗、通過藥證機率微乎其微？檢察官起 訴之重大消息是否已符合證券交易法所指之重大消息明確性 ？ 一、檢察官起訴之重大消息為何？ （一）依檢察官起訴書第五段「惡化事件人數確定無法達到原試 驗計畫所定最後分析條件（即惡化事件人數達289 人為進 行最後分析之唯一條件），並因檢定力未達試驗計畫之預 期，使浩鼎公司執行本單一樞紐試驗通過新藥查驗登記之 機率極微，其具體內容不惟涉及浩鼎公司整體營運業務， 且對正當投資人之投資決定，均有重要影響，仍決定於未 達原定解盲條件下即逕行解盲，核屬對浩鼎公司股票價格 有重大影響之消息。」等文字，參以檢察官於106 年6 月 6 日、106 年6 月9 日、106 年6 月16日、106 年6 月30 日、106 年7 月7 日準備程序所述（本院金重訴卷二第14 9 至150 頁、第207 頁、第257 頁、卷四第7 至8 頁、第 70頁），是起訴書所載之重大消息係指浩鼎公司執行試驗 通過藥物查驗登記的可能性極微（本院金重訴卷二第149 頁），而其內涵為⑴「明確知悉惡化事件人數確定無法達 到原試驗計畫所定最後分析條件（即惡化事件人數達289 人為進行最後分析之唯一條件）」、⑵「檢定力未達試驗 計畫之預期」、⑶「僅執行單一樞紐試驗」（本院金重訴 卷二第207 頁）或「CDE 認定浩鼎OBI822僅執行單一樞紐 試驗」（本院金重訴卷二第257 頁、卷四第70頁）。 （二）公訴人於107 年9 月28日107 年度蒞字第9644號補充理由 書第三段第15行以下更補充『上開臨床試驗中惡化事件人 數要達289 人及PD人數判讀係由獨立判讀中心( CR) 為之 ，而上開條件應係影響本件試驗結果之重大關係因素，足 以可能改變本件試驗之檢定力及病人用藥後之PFS 值是否 達到統計上顯著差異之實驗目標。但浩鼎公司於104 年8 月28日所召開「專家會議」時，被告張念慈等5 人即均已 明知（按：此處應係漏載：『「』）「本件臨床試驗縱使 將尚在觀察中全部受測病人計入惡化事件，不論以CR或LR 方式判讀，均確定無法達到原試驗計畫最終分析條件289 人，造成統計分析檢定力（Power ）不足，預估至105 年 第1 、2 、3 季，以CR判讀檢定力只有73% ，以LR判讀檢 定力只有85% ，惡化人數將於105 年第1 、2 、3 季進入 平原期，檢定力將維持在同樣標準」等重要事項後，被告 張念慈等5 人亦均明知浩鼎公司於向CDE 諮詢惡化事件人 數判讀方式由CR改為LR及增加最終分析時點之可行性， CDE 以浩鼎公司提出之國外相關案例，原則上接受浩鼎公 司主要療效指標之評估由CR變更為LR及增加「第1 個病人 收案滿4 年及最後1 個病人收案滿1 年」之最終分析時間 點為解盲條件，惟CDE 特別指示告知浩鼎公司：「對於在 臨床試驗後期才進行重大試驗設計變更，法規單位一般會 有審慎的考量。故提醒廠商，針對主要療效評估指標， investigator-assessed （即LR）PFS 與IRC-assessed（ 即CR）PFS 兩者皆要分析評估，且須獲得一致性的療效結 果。CDE 亦將審視各時間點之hazard ratio( HR) path ， 以評估PFS 療效結果是否具有穩健性（robustness）。另 外廠商若以單一樞紐性試驗來申請新成分新藥查驗登記， 試驗資料須有高的品質，且試驗結果須顯示具有高度顯著 之統計學意義與臨床效益之外，次要評估指標、次群體分 析、與敏感度分析結果也須要顯示一致性的療效結果；另 對於新的藥理原理，原則上需兩個設計良好具對照組之臨 床試驗以支持藥物療效」等事項內容。因而導致浩鼎公司 所申請之本件臨床試驗計畫將因惡化事件人數確定無法達 到原試驗計畫所定最後分析條件（即惡化事件人數達289 人為進行最後分析之唯一條件），並因檢定力未達試驗計 畫之預期，造成浩鼎公司執行本單一樞紐試驗通過新藥查 驗登記之機率極微等具體之公司業務重大消息，已具有相 當( 高度) 發生可能性對正當投資買賣浩鼎公司股票決定 重要影響之消息，應屬甚明。』等文字，有107 年9 月28 日107 年度蒞字第9644號補充理由書在卷可參（本院金重 訴卷十三第490 至491 頁），則起訴書中所載「惡化事件 人數確定無法達到原試驗計畫所定最後分析條件（即惡化 事件人數達289 人為進行最後分析之唯一條件），並因檢 定力未達試驗計畫之預期，造成浩鼎公司執行本單一樞紐 試驗通過新藥查驗登記之機率極微」再補充為下列2 項重 要事項：①本件臨床試驗縱使將尚在觀察中全部受測病人 計入惡化事件，不論以CR或LR方式判讀，均確定無法達到 原試驗計畫最終分析條件289 人，造成統計分析檢定力（ Power ）不足，預估至105 年第1 、2 、3 季，以CR判讀 檢定力只有73% ，以LR判讀檢定力只有85% ，惡化人數將 於105 年第1 、2 、3 季進入平原期，檢定力將維持在同 樣標準（按：即檢定力將維持上開85% 及73% ）、②CDE 特別指示告知浩鼎公司：「對於在臨床試驗後期才進行重 大試驗設計變更，法規單位一般會有審慎的考量。故提醒 廠商，針對主要療效評估指標，investigator-assessed （即LR）PFS 與IRC-assessed（即CR）PFS 兩者皆要分析 評估，且須獲得一致性的療效結果。CDE 亦將審視各時間 點之hazardratio( HR ) path，以評估PFS 療效結果是否 具有穩健性（robustness）。另外廠商若以單一樞紐性試 驗來申請新成分新藥查驗登記，試驗資料須有高的品質， 且試驗結果須顯示具有高度顯著之統計學意義與臨床效益 之外，次要評估指標、次群體分析、與敏感度分析結果也 須要顯示一致性的療效結果；另對於新的藥理原理，原則 上需兩個設計良好具對照組之臨床試驗以支持藥物療效」 。 （三）再據108 年2 月1 日108 年度蒞字第596 號論告書第5 至 6 頁第三段載以『浩鼎公司正在試驗中之抗乳癌治療性疫 苗「OBI-822 」之成敗與否或成功率為多少百分比，對於 浩鼎公司之營運、財務及公司股價應有絕對重大影響之關 鍵地位』等文字，第7 至8 頁第四段以『上開臨床試驗中 之( 第1 項) 惡化事件人數要達289 人; ( 第2 項) PD人 數判讀係由獨立判讀中心( CR) 為之；( 第3 項) 而上開 條件應係影響本件試驗結果之重大關係因素，足以可能改 變本件試驗之檢定力及病人用藥後之PFS 值是否達到統計 上顯著差異等( 1)、( 2)、( 3)三項實驗結果內容之實驗 目標，均應屬證券交易法第157 條之1 第1 項所規定「有 重大影響浩鼎公司股票價格之消息」』，第9 頁第五段『 顯見PDF events數量減少不足289 人及PFS events數量的 判定方式要由central reading 改為local reading ，均 攸關浩鼎公司之向衛福部申請核准進行之抗乳癌治療性疫 苗「OBI-822 」臨床試驗計畫是否能成功、成功率之高低 、疫苗療效良寡及能否申請新藥通過等事由之重中之重之 事項，也可以說是浩鼎公司營運成敗之命運之鑰匙，當屬 於影響浩鼎公司股票價格之重大消息』，第17頁第六段『 浩鼎公司所進行之抗乳癌治療性疫苗「OBI-822 」之試驗 所面臨之三大風險，對於浩鼎公司未來營運計畫業務走向 趨勢、財務之獲利能力、股票價格均有著重大影響，應屬 對正當投資人之投資決定，有重要影響之消息，核屬於證 券交易法第157 條之1 所規定之「發行股票公司有重大影 響其股票價格之消息」』，至於三大風險即指第16頁第六 段之『浩鼎公司所主力推展進行之抗乳癌治療性疫苗「 OBI-822 」臨床試驗計畫遭遇到三件急需待解決的難題之 不確定風險：1.統計上的風險：本臨床試驗進行到實驗末 端時，浩鼎公司發現縱使將尚在觀察中全部受測者病人計 入惡化事件人數，亦無法達到原試驗計畫最終分析( 解盲 ) 條件289 人。因檢定力不足，將造成解盲結果達到預期 之風險提高（即p< 0.05 之機率降低）。2.法規上的風險 ：依CDE104年6 月12日會議中給予浩鼎公司之建議：「欲 以此一單一樞紐性試驗來申請新成份新藥查驗登記，試驗 資料有高的品質，且試驗結果須顯示具高度顯著之統計學 意義，及次要評估指標、次群體分析、與敏感度分析結果 ，也須要顯示一致性療效結果。」a . 浩鼎公司於本臨床 試驗進行到實驗接近完成時，才變更主要療效指標( 即使 是盲性試驗) 之評估方式由中心判讀( CR) 改為個別研究 者判讀( LR) ，及新增「第一個病人收案滿4 年及最後1 個病人收案滿1 年」之解盲條件。均恐致數據判讀偏差（ Bias），影響實驗數據可信度（即違反GCP 精神），影響 試驗資料品質。b . 解盲結果p< 0.05 之機率降低，試驗 結果顯示高度顯著之統計學意義之機率當然降低。足認浩 鼎公司內部斯時即已知悉，僅單憑當前之單一個樞紐試驗 通過新藥查驗登記之風險顯著提升。』，第20頁第九段以 『被告張念慈等五人於104 年8 月28日浩鼎公司召開專家 會議後，均已實際知悉上揭浩鼎公司正進行之OBI- 822臨 床試驗計畫中之「惡化人數未達預期原計畫最終分析( 解 盲) 條件289 人」、「要變更主要療效指標( 即使是盲性 試驗) 之評估方式由中心判讀( CR) 改為個別醫師判讀( LR) 」、「浩鼎公司若以單一樞紐性試驗來申請新成份新 藥查驗登記，試驗資料有高的品質，且試驗結果須顯示具 高度顯著之統計學意義，及次要評估指標、次群體分析、 與敏感度分析結果，也須要顯示一致性療效結果高難度風 險」等三項重大影響浩鼎股票價格消息』，有108 年2 月 1 日108 年度蒞字第596 號論告書1 份在卷可參（本院金 重訴卷十九第6-1 至6-36頁），是公訴人於論告書所認重 大消息係：臨床試驗中之( 第1 項) 惡化事件人數要達 289 人; ( 第2 項) PD人數判讀係由獨立判讀中心( CR) 為之；( 第3 項) 而上開條件應係影響本件試驗結果之重 大關係因素，足以可能改變本件試驗之檢定力及病人用藥 後之PFS 值是否達到統計上顯著差異等( 1)、( 2)、( 3) 三項實驗結果內容之實驗目標，且係臨床試驗計畫遭遇到 三不確定風險，即①統計上的風險：檢定力不足，將造成 解盲結果達到預期之風險提高（即p< 0.05 之機率降低） 、②法規上的風險：本臨床試驗進行到實驗接近完成時， 才變更主要療效指標之評估方式，由中心判讀（CR) 改為 個別研究者判讀( LR) ，及新增「第一個病人收案滿4 年 及最後1 個病人收案滿1 年」之解盲條件。均恐致數據判 讀偏差（Bias），影響實驗數據可信度（即違反GCP 精神 ），影響試驗資料品質、③法規上風險：解盲結果p< 0.05之機率降低，試驗結果顯示高度顯著之統計學意義之 機率當然降低，足認浩鼎公司內部斯時即已知悉，僅單憑 當前之單一個樞紐試驗通過新藥查驗登記之風險顯著提升 ，且浩鼎公司若以單一樞紐性試驗來申請新成分新藥查驗 登記，試驗資料有高的品質，且試驗結果須顯示具高度顯 著之統計學意義，及次要評估指標、次群體分析、與敏感 度分析結果，也須要顯示一致性療效結果高難度風險。 （四）綜上所述，本件經起訴之重大內線消息，綜合前開起訴書 、補充理由書、論告書所載係認：本試驗計畫結果能否通 過新藥審查，為浩鼎公司營運成敗關鍵，自屬影響浩鼎公 司股票之重大消息，而該計畫中事項合於重大消息內涵應 為：⑴明知本試驗惡化事件人數確定無法達到原計畫設定 之最後分析條件（原計畫設定之唯一最後分析條件為惡化 事件數達289 人），此將使檢定力無法達原計畫預期，而 致檢定力不足、P 值小於0.05之機率降低，故達成統計學 上高度顯著性之機率亦為降低，又⑵於試驗後期變更原實 驗計畫設定，將違反GCP 精神，影響實驗數據可信度、資 料品質，然浩鼎公司仍於實驗後期，竟仍申請判讀方式由 CR（中心判讀）改為LR（醫師判讀）、新增解盲條件「第 一個病人收案滿4 年、最後一個病人收案滿1 年」等計畫 變更事項；再⑶一般申請新藥查驗登記均先進行第二期、 第三期試驗，其中第三期試驗原則上需要兩個設計良好具 有對照組之臨床試驗以支持藥物療效之分析，倘為單一樞 紐試驗欲申請為新藥查驗登記者，需試驗結果有統計學上 之高度顯著性（亦即雙尾P 值遠小於0.05，亦即約需小於 0. 001）、臨床效益，其次要評估指標、次群體分析、與 敏感度分析結果等諸多條件，但浩鼎公司將本試驗計畫設 定為第二、三期同時進行之單一樞紐計畫，以上開⑴⑵之 結果，以單一樞紐試驗申請新藥查驗通過之可能性業已微 乎其微。 二、檢察官起訴之重大消息是否為證券交易法第157 條之1 第1 項所稱之「重大影響其股票價格之消息」？即浩鼎公司之「 OBI-822 」第二/ 三期臨床試驗即本臨床試驗）中檢察官起 訴之重大消息之內涵是否確為具明確性之「重大消息」？ （一）按「下列各款之人，實際知悉發行股票公司有重大影響其 股票價格之消息時，在該消息明確後，未公開前或公開後 十八小時內，不得對該公司之上市或在證券商營業處所買 賣之股票或其他具有股權性質之有價證券，自行或以他人 名義買入或賣出：一、該公司之董事、監察人、經理人及 依公司法第二十七條第一項規定受指定代表行使職務之自 然人。二、持有該公司之股份超過百分之十之股東。三、 基於職業或控制關係獲悉消息之人。四、喪失前三款身分 後，未滿六個月者。五、從前四款所列之人獲悉消息之人 。」、「第一項所稱有重大影響其股票價格之消息，指涉 及公司之財務、業務或該證券之市場供求、公開收購，其 具體內容對其股票價格有重大影響，或對正當投資人之投 資決定有重要影響之消息；其範圍及公開方式等相關事項 之辦法，由主管機關定之。」證券交易法第157 條之1 第 1 項、第5 項分別定有明文。再按證券交易法第157 條之 1 第5 項所稱涉及公司之財務、業務，對其股票價格有重 大影響，或對正當投資人之投資決定有重要影響之消息， 指下列消息之一：一、本法施行細則第七條所定之事項。 二、公司辦理重大之募集發行或私募具股權性質之有價證 券、減資、合併、收購、分割、股份交換、轉換或受讓、 直接或間接進行之投資計畫，或前開事項有重大變更者。 三、公司辦理重整、破產、解散、或申請股票終止上市或 在證券商營業處所終止買賣，或前開事項有重大變更者。 四、公司董事受停止行使職權之假處分裁定，致董事會無 法行使職權者，或公司獨立董事均解任者。五、發生災難 、集體抗議、罷工、環境污染或其他重大情事，致造成公 司重大損害，或經有關機關命令停工、停業、歇業、廢止 或撤銷相關許可者。六、公司之關係人或主要債務人或其 連帶保證人遭退票、聲請破產、重整或其他重大類似情事 ；公司背書或保證之主債務人無法償付到期之票據、貸款 或其他債務者。七、公司發生重大之內部控制舞弊、非常 規交易或資產被掏空者。八、公司與主要客戶或供應商停 止部分或全部業務往來者。九、公司財務報告有下列情形 之一：（一）未依本法第三十六條規定公告申報者。（二 ）編製之財務報告發生錯誤或疏漏，有本法施行細則第六 條規定應更正且重編者。（三）會計師出具無保留意見或 修正式無保留意見以外之查核或核閱報告者。但依法律規 定損失得分年攤銷，或第一季、第三季及半年度財務報告 若因長期股權投資金額及其損益之計算係採被投資公司未 經會計師查核簽證或核閱之報表計算等情事，經其簽證會 計師出具保留意見之查核或核閱報告者，不在此限。（四 ）會計師出具繼續經營假設存有重大疑慮之查核或核閱報 告者。十、公開之財務預測與實際數有重大差異者或財務 預測更新（正）與原預測數有重大差異者。十一、公司營 業損益或稅前損益與去年同期相較有重大變動，或與前期 相較有重大變動且非受季節性因素影響所致者。十二、公 司有下列會計事項，不影響當期損益，致當期淨值產生重 大變動者：（一）辦理資產重估。（二）金融商品期末評 價。（三）外幣換算調整。（四）金融商品採避險會計處 理。（五）未認列為退休金成本之淨損失。十三、為償還 公司債之資金籌措計畫無法達成者。十四、公司辦理買回 本公司股份者。十五、進行或停止公開收購公開發行公司 所發行之有價證券者。十六、公司取得或處分重大資產者 。十七、公司發行海外有價證券，發生依上市地國政府法 令及其證券交易市場規章之規定應即時公告或申報之重大 情事者。十八、其他涉及公司之財務、業務，對公司股票 價格有重大影響，或對正當投資人之投資決定有重要影響 者；消息之成立時點，為事實發生日、協議日、簽約日、 付款日、委託日、成交日、過戶日、審計委員會或董事會 決議日或其他依具體事證可得明確之日，以日期在前者為 準。「證券交易法第157 條之1 第5 項及第6 項重大消息 範圍及其公開方式管理辦法」第2 條及第5 條分別定有明 文。是本案檢察官起訴之「具體內容不惟涉及浩鼎公司整 體營運業務，且對正當投資人之投資決定，均有重要影響 ，仍決定於未達原定解盲條件下即逕行解盲，核屬對浩鼎 公司股票價格有重大影響之消息」，應係依據「證券交易 法第157 條之1 第5 項及第6 項重大消息範圍及其公開方 式管理辦法」第2 條第18款所定之「其他涉及公司之財務 、業務，對公司股票價格有重大影響，或對正當投資人之 投資決定有重要影響者」核先敘明。 （二）次按證券交易法於77年1 月29日，增訂公布第157 條之1 關於內線交易的規範，明文禁止利用內部消息，買賣公司 股票，以健全我國證券市場之發展。依該條第1 項之規定 ，成立內線交易犯罪，必須內部人所獲悉者，屬於發行股 票公司有重大影響其股票之價格消息；而所稱有重大影響 其股票之價格消息，於第4 項設有定義，卻仍屬不確定的 法律概念，於實務運作上，不免發生如何認定個案事實， 究竟有無內線交易存在，及是否成立犯罪等困擾。95年1 月11日乃修正公布該第4 項，授權主管機關訂定重大消息 之範圍及其公開方式等相關事項。該項修正理由明指：「 為將內線交易重大消息明確化，俾使司法機關於個案辦理 時有所參考，並鑑於重大消息內容及其成立時點，涉及刑 事處罰之法律構成要件，如明定於本法，恐過於瑣碎，且 較僵化，同時難以因應未來市場之變化。故為即時檢討重 大消息內容，以『維持彈性』，並符合市場管理需要，爰 修訂本項，授權主管機關，訂定重大消息之範圍。另考量 『罪刑法定原則』，重大消息公開方式，宜予明定，爰參 酌美國、日本規定，併入本項修正，授權主管機關訂定重 大消息之範圍及公開方式等相關事項，以符合『法律安定 性』以及『預見可能性』之要求」，益見立法、行政、司 法間，就此犯罪，究竟應如何構成、判斷、認定與適用， 行政主管機關居於關鍵性地位。上揭所謂「有重大影響其 股票價格之消息」乙語，依證券交易法第157 條之1 第4 項（嗣後經修正為第5 項；下同，不贅）規定，係指「涉 及公司之財務、業務或該證券之市場供求、公開收購（修 正後增訂「其具體內容」5 字），對其股票價格有重大影 響，或對正當投資人之投資決定，有重要影響之消息；其 範圍及公開方式等相關事項之辦法，由主管機關定之。」 主管機關即行政院金融監督管理委員會依此授權，訂頒「 證券交易法第157 條之1 第4 項重大消息範圍及其公開方 式管理辦法」（99年12月22日修正為「證券交易法第157 條之1 第5 項及第6 項重大消息範圍及其公開方式管理辦 法」）（下稱消息公開管理辦法）乙種，於第4 條（修正 後為第5 條）就重大消息之成立時點，規定為「事實發生 日、協議日、簽約日、付款日、委託日、成立日、過戶日 、審計委員會或董事會決議日或其他足資確定之日（後者 修正後為『其他依具體事證可得明確之日』；而於此修正 意旨特別強調：『重大消息，係以消息對投資人買賣證券 之影響程度著眼，衡量其發生之機率，及對投資人投資決 定可能產生的影響，做綜合判斷』，…『避免外界錯誤解 讀重大消息須確定始成立』），以日期在前者為準。」顯 然係採取「多元時點、日期在前」之認定方式。可見在同 一程序之不同時間，均有可能為重大消息成立（明確）之 時點，亦即強調消息成立（明確）之相對性，此恰如同美 國法院亦拒絕採用「鮮明界線法則」，而以「個案特定事 實調查」與「綜合權衡」，作為消息重大性之判斷標準。 此外，前揭修訂理由，既已明白載敘係參酌美國聯邦最高 法院判決，並認為初步之合併磋商（即協議日）亦可為重 大消息認定之時點，則依照美國聯邦最高法院兩件案例「 TSC 案」與「Basic 案」所建立之判斷基準：( 1)、若某 一事件對於公司發生影響，係屬「確定而清楚」者，此際 應適用TSC 案界定「重大性」之判斷基準；具體以言，即 「理性的股東，極可能認為會是影響其投資決定的重要因 素」，或「一項消息如單獨考量，雖未能產生重大影響， 但如連同其他可獲得的資訊，綜合判斷結果，可能影響理 性投資人的決定時，亦符合此重大性質之要件」。( 2)、 若某一事件本身，屬於「或許會，或許不會發生」，或「 尚未確定發生，僅是推測性」之性質，則應適用Basic 案 所採用之「機率和影響程度」，作為判斷基準。衡諸實際 ，一般而言，重大消息於達到最後依法應公開或適合公開 階段前，往往必須經歷一連串的處理程序或時間上之發展 ，而後，該消息所涵蓋的內容或所指涉的事件，才會終於 成為事實，而其發展及經過情形，每因具體個案不同而異 。故於有多種時點存在時，認定重大消息成立（明確）之 時點，自應參酌上揭基準，綜合相關事件的發生經過及其 結果，為客觀上之整體觀察，以判斷究竟哪一個時間點， 「已達足以重大影響理性投資人的投資判斷」（例如：對 於重大影響股價消息的內涵，於一定期間，具有相當〈高 度〉地發生可能性），視為該「消息」是否已然達到明確 、重大的時點。更具體而言，在公開收購或合併的情形， 當併購協商進行到某一階段，倘一般理性投資人知悉此項 消息，已足以重大影響其投資的判斷，即已該當於「消息 明確」要件，而無待於「（確定）併購」，或消息所指涉 的事件，「必然成為事實」的時點，始認為「消息明確」 。如此，才能切實把握修法意旨，並更貼近一般投資人的 法律感情，及市場管理需要。（最高法院106 年度台非字 第223 號刑事判決意旨參照），參酌上揭判斷重大消息基 準，需綜合相關事件的發生經過及其結果，為客觀上之整 體觀察，以判斷究竟哪一個時間點，已達足以重大影響理 性投資人的投資判斷，且對於重大影響股價消息的內涵， 於一定期間，具有相當「高度」地發生可能性，始得視為 該「消息」是否已然達到明確、重大的時點。 （三）檢察官起訴重大消息之基礎事實內容（含本臨床試驗歷次 變更內容） １、浩鼎公司於99年4 月30日，向行政院衛生署食品藥物管理局 （現改制為衛生福利部食品藥物管理署，下稱食藥署）申請 藥品「Globo H-KLH( OPT-822)」臨床試驗案，進行跨國性 Phase ⅡⅢ臨床試驗，試驗名稱：「隨機分配、雙盲、第二 期／第三期臨床試驗，以Globo H-KLH( OPT-822)主動免疫療 法治療轉移性之乳癌患者」，經食藥署於99年10月7 日以署 授食字第0991412420號函准同意日商日新國際發展有限公司 台灣分公司（下稱日商日新公司）試驗進行「OPT-822 （ Globo H-KLH）／OPT-821( QS-21) vial 250μg/ml ,75μ g/ml」供查驗登記用藥品臨床試驗計畫（計畫編號： OPT-822-001 ），上開臨床試驗係依據浩鼎公司臨床試驗計 畫進行（CLINICAL PROTOCOL A Double-blind ,Randomized Phase Ⅱ/ Ⅲ Trial of Active Immunotherapy with GloboH-KLH( OPT-822) in Subjects with Metastatic Breast Cancer ，計劃書編號：OPT-822-001 ，經食藥署於 99年10月7 日函文同意之計畫書版本日期：OPT-822 -001,Version 3, 西元2010年8 月16日，含OBI'sResponse to Issues Raised by CDE on西元2010年9 月9 日，日期： 西元2010年9 月10日），且該臨床試驗應經醫院之人體試驗 委員會同意後始准執行，如醫院核准之計畫與食藥署核准內 容不儘相同，試驗應申請計畫變更並經核准後始可執行，或 依食藥署核准之版本執行，且浩鼎公司委託日商日新公司、 日商益新國際醫藥科技有限公司台灣分公司執行臨床試驗案 、委託晉加公司組成本試驗案之資料安全監測委員會（Data Safety Monitoring Board ，縮寫DSMB），並定期召開會議 進行安全監測，丘以思公司於101 年5 月8 日起成為試驗服 務受託研究機構（CRO)，而本試驗於向食藥署申請時，全球 約有4 個國家、28個研究中心參加，預計納入337 位受試者 ，台灣共有7 個醫院參加，預計共收入180 位受試者，陸續 尚有增加之醫院及受試者，而上開試驗計畫之贊助者係OBI Pharma ,Inc （按：即浩鼎公司，本院編號14卷第132 頁） 等情，有衛生福利部食品藥物管理署105 年4 月1 日FDA 藥 字第1051403728號函暨所附浩鼎公司OPT-822 藥品歷次往來 函文、臨床試驗計畫申請相關資料（本院編號14卷第2 至 248 頁），上開臨床試驗於101 年8 月6 日經食藥署以署授 食字第1015035773號函准正式進入第三期人體臨床試驗（本 院編號14卷第111 至114 頁），且上開臨床試驗之計畫書編 號OPT-822-001 之版本於99年至105 年4 月1 日止，已由計 畫書第1 版歷次（即Protocol Version：Version 1-西元 2010年4 月26日）修改變更為計畫書第11版（Version 11- 西元2015年12月8 日）等情，有上開衛生福利部食品藥物管 理署105 年4 月1 日FDA 藥字第1051403728號函暨所附浩鼎 公司OPT-822 藥品歷次往來函文、臨床試驗計畫申請相關資 料（本院編號14卷第2 至248 頁）、行政院衛生署99年10月 7 日署授食字第0991412420號函（本院編號13卷第10至15頁 ）及第11版計畫書在卷可參（本院編號12卷第6 頁、第1 至 87頁），是此部分事實應堪認定。 ２、依OPT-822-001 臨床試驗之中文計畫書摘要（西元2014年1 月27日OPT-822-001 計畫書中文摘要，以計畫書編號OPT-00 0-000 Version 8.3-西元2014年1 月16日為基礎，本院編號 14卷第6 頁、本院編號16卷第250 頁、第254 至255 頁) 內 容略為：計畫名稱：隨機分配、雙盲、第二期／第三期臨床 試驗，以Globo H-KLH( OPT-822)主動免疫療法治療轉移性之 乳癌患者，目的：評估轉移性之乳癌患者在合併使用試驗藥 物OPT-822 ／OPT-821 加上cyclophosphamide對於延長無疾 病進展存活期（progression free survival ，PFS ）的作 用是否優於對照組加上cyclophosphamide。療效／安全評估 指標所採用之統計方法：此研究為一多中心臨床試驗，預計 在台灣以及其他預期參與的亞洲國家執行。本試驗預期將會 提高試驗中心數量，以減少每個試驗中心納入的受試者人數 。因此，所有試驗中心的資料將會整合進行統計分析。將以 描述性資料呈現主要的結果，並且根據此結果，評估 OPT-822 ／821 療效在各試驗中心之間是否一致。描述性統 計將會用於連續變項，分析的指標包括，觀測值數目，平均 值，中位數，標準差，極大極小值，以及95％信賴區間。頻 率以及比率將會使用於類別變項。所有主要療效指標的統計 檢定（包括期中分析）將會以雙尾檢定0.05顯著水準計算， 信賴區間為95% 。主要療效指標分析將會評估已接受隨機分 配且至少服用一次試驗藥物OPT-822 ／821 或對照藥物的受 試者。樣本數經由以下方式估算。在對照組受試者的無疾病 進展存活期中位數為6 個月，試驗組為9 個月（增加50％） 假設下，依據指數分布，無疾病進展存活期中位數3 個月的 差異代表PBS 組在兩年無疾病進展存活率為6.25％，而OPT- 822 ／821 組則增加為15.75 ％（也就是風險比率0.667 ） 。這同樣也代表風險率在PBS 組為1.386 時，OPT-822 ／82 1 組將減少至0.924 。假設本試驗兩年收案穩定進行，在兩 年追蹤期，隨機分配比例2 ：1 （OPT-822 ／821 組： PBS 組）。雙尾檢定5 ％顯著水準設定下，需要303 位可評 估的受試者納入本試驗（試驗組202 位受試者，對照組101 位受試者），使統計分析具有90％統計檢力以及評估此兩組 無疾病進展存活期中位數3 個月的差異（9 個月VS .6 個月 ），或是評估兩年無疾病進展存活期中位數50％的差異。調 整後期中分析樣本數為306 （＝303 ＊1.007 ）。若假設缺 損／無法評估率為10％，預期342 位受試者將會產生289 個 事件，一旦達289 個無疾病進展存活事件，將進行最後分析 ，而上開試驗計畫經浩鼎公司經衛福部於103 年3 月11日以 部授食字第1036008537號函核准修正後計畫書版本日期 Version 8.3-西元2014年1 月16日（本院編號14卷第192 至 193 頁），並有衛生福利部食品藥物管理署105 年4 月1 日 FDA 藥字第1051403728號函暨所附浩鼎公司OBP-822 藥品歷 次往來函文、臨床試驗計畫申請相關資料（本院編號14卷第 2 至248 頁）在卷可參，是依103 年1 月16日之本試驗設計 書第8.3 版，本試驗設計係採隨機分配、雙盲方式進行，試 驗組與對照組人數比例為2:1 ，試驗組之「無疾病進展存活 期」（progression free survival ，PFS ）中位數設定為 9 個月，對照組存活中位數則設定為6 個月，於追蹤期間2 年內，觀察2 組病人之「無疾病進展存活期」是否有顯著差 異做為試驗「主要療效終點」，試驗設計之統計參數設定： 危險比（HR）=0.67 ，檢定力（Power ）=90%，據以計算所 需收案人數為342 人，根據上述假定參數，推估2 組病人用 藥後之PFS 若達統計上顯著差異（即P 值< 0.05），所需總 惡化事件人數（PD）為289 人，據此設定惡化事件人數達 289 人作為最終分析條件等情，應堪認定。 ３、浩鼎公司於104 年10月27日，由被告許友恭、黃秀美、游丞 德及廖宗志等人共同前往CDE 查驗中心，該次會議CDE 意見 ：同意計畫書第9 版之主要療效指標評估，即惡化事件人數 判讀方式，由CR改為LR及增加「第1 個病人收案滿4 年及最 後1 個病人收案滿1 年」之最終分析時間點。會議中廠商說 明本臨床試驗將於今年11月或12月進行data cut-off，並預 計於明年3 月初進行解盲。因本次變更已臨近解盲時間點， 對於在臨床試驗後期才進行重大試驗設計變更，法規單位一 般會有審慎的考量。故提醒廠商，針對主要療效評估指標， investigator-assessed PFS 與IRC-assessed PFS兩者皆要 分析評估，且須獲得一致性的療效結果。CDE 亦將審視各時 間點之hazard ratio( HR) path，以評估PFS 療效結果是否 具穩健性（robustness）。另外，廠商若以單一樞紐性試驗 來申請新成分新藥查驗登記，試驗資料須有高的品質，且試 驗結果須顯示具有高度顯著之統計學意義與臨床效益之外， 次要評估指標、次群體分析、與敏感度分析結果也須要顯示 一致性的療效結果；另對於新的藥理原理，原則上需兩個設 計良好具對照組之臨床試驗以支持藥物療效，以上屬查驗登 記議題，待申請查驗登記時將予以考量等情，有CDE104年10 月27日指標會議在卷可參（本院編號16卷第42至43頁），是 此部分事實應得認定。 ４、依臨床試驗之計畫書編號OPT-822-001 第10版( Version10- 西元2015年10月27日) 之計畫書內容與第9 版計晝書內容相 較，計畫書第10版變更修改係依據104 年10月27日財團法人 醫藥品查驗中心( CDE)諮詢會議討論範圍要求修改主要療效 指標（Primary Endpoint）「無惡化案例（Progression Free Survival ，PFS ）」的評估由中央影像實驗室( Central Radiology Laboratory）判讀變更為試驗中心( Investigator site)判讀，以及增加「第一位受試者進入試 驗後四年及最後一位受試者進入試驗後一年」為最終分析時 間點等情，有丘以思公司公司104 年11月16日CPCR0000-000 號函暨附件（本院編號16卷第29至36頁）、食藥署104 年 11月26日FDA 藥字第1041411861號書函（本院編號16卷第 27至28頁）、丘以思公司104 年12月2 日CPCR0000-000號函 暨附件在卷可參（本院編號16卷第10至11頁），再經衛生福 利部以104 年12月15日部授食字第0000000096號函核准同意 變更計畫書版本日期為計畫書第10版，西元2015年10月27 日併西元2015年12月3 日備忘錄。同意並提醒丘以思公司： 「（二）因本次變更已臨近解盲時間點，對於在臨床試驗後 期才進行重大試驗設計變更，法規單位一般會有審慎的考量 。故提醒貴公司針對主要評估指標， investigator-assessedPFS與IRC-assessed PFS 兩者皆要 分析評估，且須獲得一致性的療效結果。於新藥查驗登記 時，亦將審視各時間點之hazard ratio( HR) path，以評估 PFS 療效結果是否具穩健性（robustness）。（三）此外， 若擬以單一樞紐性試驗來申請新成分新藥查驗登記，試驗資 料須有高的品質，且試驗結果須顯示具有高度顯著之統計學 意義與臨床效益之外，次要評估指標、次群體分析、與敏感 度分析結果也須要顯示一致性的療效結果（詳參2012年1 月 30日公告之[ 新成分新藥查驗登記療效及安全性之考量重點 ] ）；另對於新的藥理原理，原則上需兩個設計良好具對照 組之臨床試驗以支持藥物療效，以上議題查驗登記時將予以 考量。」等情，有衛生福利部104 年12月15日部授食字第 1046074196號函文在卷可參（本院編號16卷第1 至2 頁）， 本臨床試驗是衛福部雖同意計畫之變更，然同時提醒，以單 一樞紐試驗申請新藥登記，需注意CR改為LR分析結果仍需達 一致性療效結果，對新的藥理原理原則上需2 個設計良好具 對照組之臨床試驗。 ５、名詞定義：本臨床試驗之專有名詞或有英文原名、英文縮寫 、中文翻釋名稱，為求論述一貫，本判決統一名稱，由下列 用語論述之：⑴OPT-822 試驗或藥品，均以OBI-822 試驗或 藥品稱之；⑵（PD、PD EVENT，起訴書或有以惡化事件人數 、復發人數「事件」、復發人數、事件數或事件、總惡化人 數稱之），均以惡化人數稱之；⑶（Progression Free Survival，PFS ，又稱「無惡化案例」、「無疾病進展存活 期」），均以「無疾病惡化存活期」稱之；⑷（Hazard Ratio ，HR，危險比率，又稱風險比）均以危險比稱之；⑷ （Power ，或稱Power 值，檢定率）均以檢定力稱之；⑸( Central Radiology Laboratory，又稱Central reading ， CR，IRC-assessed，Central Radiology Laboratory，由中 央影像實驗室中心判讀，試驗中心判讀，獨立判讀中心判讀 ，independent central reader），均以中心判讀稱之；⑹ ( Investigator reading ，Investigator site ，又稱 investigator-assessed ，Local Read，Local Reading ， local investigator，LR，個別研究者判讀， Investigating 試驗主持人判定），均以醫師判讀稱之；⑺ 雙尾小於0.05，指雙尾檢定5 ％顯著水準設定下（又稱P value 或簡稱P ），均以「P 值」小於0.05稱之。 （四）檢察官起訴所指之被告等5 人明確知悉惡化人數確定無法 達到原試驗計畫所定最後分析條件（即惡化人數達289 人 為進行最後分析之唯一條件）」造成「檢定力未達試驗計 畫之預期」部分（參理由肆、一、（四））。經查： １、證人即CDE 新藥科技組組長詹明曉於本院具結證稱：⑴在本 臨床試驗中危險比、檢定力、雙尾「P 值」意義，在本試驗 組分為安慰劑組或活性對照組，所謂危險比試驗是以無疾病 進展存活期作為療效評估指標，經過試驗、做完統計分析後 ，譬如使用OBI-822 的產品，如果這個試驗又是安慰劑對照 組，相對於安慰劑照組產生無疾病進展存活期事件的風險機 率比例是多少，當然小於1 就是可以直觀說優於對照組，就 是風險比比較小，檢定力是說一個產品假設是有效的，而且 它的有效的療效效果就是假定的危險比0.67，在這樣的規模 人數下去執行臨床實驗，我們在這個試驗有機會看到它成功 的機率是多少，就是90% ，這樣的檢定力在臨床試驗的設計 裡面，一般我們是希望至少0.8 就是80% ，因為檢定力要越 高，試驗人數一定要越大，但這是一個權衡，因為不可能有 無限的資源、人數去做試驗，一般臨床試驗的檢定力會抓在 80% ，這個廠商用到90% ，應該就是更願意投注資源在這個 臨床試驗，以這樣的執行下去看這個產品是否有效，所以這 是檢定力的定義。檢定力是以申請人的角度希望看到這個產 品成功的機會，CDE 一般是尊重，80% 以上是常規。P 值小 於0.05 (雙尾0.05）講的事實上是一個型一誤差，就是統計 上法規單位全世界大家的共識，即指法規單位在把關上，廠 商的立場是希望盡量看到藥有效，但法規單位怕的是藥無效 還誤判成藥有效，所以0.05的風險是假設一個藥物沒有效， 但是在這個試驗執行的話，我看到它有效的機會一百次萬一 發生五次以下，是法規單位可以接受的，所以無效藥判為有 效藥的機會，0.05是法規單位的尺度，這是全世界約定成俗 的，這其實並沒有任何的特別依據，但是就是從美歐兩個法 規單位沿襲幾十年來法規科學審查制度0.05至少以歷史狀況 來說是合理的，然而危險比0.67是要做出來才知道，危險比 是一個結果，危險比0.67是執行前的一個假設，所以不做到 最後其實是不知道，一定要等到解盲之後，才有辦法知道危 險比是多少等語（本院金重訴卷十第348 至349 頁、第403 頁）；⑵惡化人數289 人是根據統計固定的公式，套入危險 比0.67、檢定力90之後就會產生289 ，如果危險比有改就不 是289 ，這只是一個數學的方程式跑出來的數據，重點不是 289 ，重點是你前面假設的數字的設定，設定完就依照不同 的設定會跑出不同的數字，簡單說如果檢定力降低就不用這 麼多人，危險比因為是試驗執行前0.67，這是假設產品比對 手假設是安慰劑會帶來多大的好處，試驗執行當中其實不到 最後，你不知道你的產品危險比會比0.67好還是比0.67不好 ，只有到最後解答之後你才知道危險比是不是和你預期的一 樣，假設與預期的不同，當然就是什麼事情都有可能發生。 惡化人數未達289 人，人數不如預期與產品療效好或不好是 兩回事，因為惡化人數沒有到，有可能有多種假設：有可能 假設我們這次試驗是340 個人，假設有200 多人都是收到我 們的試驗藥，但是試驗藥的藥效非常突出，有可能在我預期 的時間內我本來應該要發生癌症的進展都沒有發生，那是因 為我的藥太有效，我在我規劃時間內沒有觀察到事件，這是 一種情形；另外也有可能是另一種假設，也是常見的，正常 試驗的情形人會跑掉、死亡或者不想參加，這樣會導致我們 原本的希望觀察的，因為我會假設這些人有大概多少比例會 離開試驗，假設是10% ，我還有90% 的人會留在我的試驗中 讓我觀察事件，但是有可能有20% 的人跑掉，我剩下80% 的 人留在我的試驗裡觀察，無論如何我都看不到我預期的惡化 人數，這也是一種情況，舉例有上述這兩種常見的情形，解 盲前無法算出實際的P 值，除非你知道發生惡化人數，比如 說實驗組和對照組各有多少，除非你有手段去偷看，否則不 可能算出P 值等語（本院金重訴卷十第350 至353 頁）；⑶ 檢定力部分，CDE 希望要有80% ，但依原設定試驗計畫條件 做本臨床試驗，結果不見得和你設定的完全一樣，但是如果 他成功他就是成功，且單單依照統計學的概念，假設危險比 數值不變，危險比係0.67，而你事件數無法達到289 ，你的 檢定力會降低，但這是假設危險比不變，但如危險比是比你 預期的好，檢定力就不見得會降低等語（本院金重訴卷十第 369 頁至371 頁）。⑷檢定力沒辦法像你預期的90% 有機會 看到你的產品成功，因為惡化人數減少，檢定力從90% 掉到 80% ，你的產品明明是有機會成功的，因為看到成功機會變 少，這樣的風險廠商要自己承擔，將來如果解盲的時候低於 90的話，這些將來送新藥查驗登記，他的檢定力如果從90％ 掉到80％，而他最終成功了，那他就是成功了，CDE 不會去 回顧他的檢定力等語（本院金重訴卷十第373 頁至374 頁） 。 ２、證人即CDE 統計獨立審查員吳雅琪於本院具結證稱：若惡化 人數是289 ，預期有90% 的機會可以看到P值小於0.05，若 惡化人數未達289 ，仍是有可能看到統計上顯著即P 值小於 0.05的結果，且解盲前知道惡化人數比預期的289 少，但不 知道實際危險比是多少，無法在解盲前預測檢定力是否會低 於90% ，解盲前不知道實際危險比是多少，則解盲前沒有辦 法預測將來解盲後的P 值一定不會小於0.05，在解盲前，雖 然可以知道惡化人數，但無法知道實際危險比，且無法預估 解盲後的P 值是否會小於0.05等語（本院金重訴卷十第249 至250 頁、第279 至280頁、第244 頁、第290 頁）。 ３、證人即CDE 新藥科技組小組長賴怡君於本院具結證稱：⑴解 盲前是無法知道會不會成功，因為你沒有解盲，你能追蹤的 大概只有收了多少病人，有多少惡化人數，其實很難預估他 有沒有成功，要等解盲後才知道，廠商訂危險比0.67，是以 他現有的資料推估危險比有0.67，我們尊重廠商的決定，他 在沒有第二期的前提下，會比較缺乏一些數據來訂危險比， 因為他一個估六個月，一個估九個月，等於他有些部分可以 去找文獻，就是對照組的部分可以去找文獻評估大概是多少 ，但是他自己的療效到底可以有多少，這個真的就是看他當 初怎麼去估計，如果說惡化人數不到289 人就解盲，那這樣 子是不是統計上或機率上，廠商這個藥物實驗計畫成功的機 率會變小的前提要建立在危險比沒有動的情況下，如果說他 的藥物療效很好，他的危險比比0.67更低的話，其實他不需 要那麼多的惡化人數就可以成功，所以這個很難講等語（本 院金重訴卷十三第22至25頁）。⑵危險比不變的話，那檢定 力變低，也就是試驗成功的機率下降，然而，因為危險比實 際上係多少根本不知之情況下，很難預估結論，且浩鼎公司 有向證人解釋惡化人數無法到達289 原因就是，一個是中心 判讀跟醫師判讀不一致，再加上他們的惡化的速度，應該說 惡化的比率嗎，比本來預估要來得低，他們好像本來覺得 340 幾個病人就會有289 個惡化人數，但是沒想到實際做出 來沒有那麼多，所以等於說他們本來預計惡化的數字比例是 比較高的，但實際執行發現惡化比例沒有那麼高。這樣的原 因有可能會是中心判讀跟醫師判讀的不一致，有可能是因為 廠商在執行這個臨床試驗之前對於背景資料的蒐集不夠完整 ，就是因為他本來預估三百多人會有這麼多的惡化人數，但 是其實實際執行起來沒有那麼多，所以或許是他之前對整個 數字的預估沒有很精準、資料蒐集的不夠。也可能是他們沒 有做二期的試驗，如果今天這藥的效果很好，也許不需要到 289惡化人數他就能顯現出療效，我不確定是否因為藥療效 太好永遠無法達到惡化人數289 ，想想好像有可能等語（本 院金重訴卷十三第29至30頁、第48頁、第60至61頁、第63至 64頁、第81至82頁）。 ４、證人即CDE 輔導中心主任徐麗娟於本院具結證稱：⑴試驗計 畫書設計這些統計數字的目的係讓這個試驗設計會變成一個 結果，將來的結果會是一個統計上、臨床上有意義的試驗， 因為只有這兩個都達到的話，假設這個試驗將來成功，它就 是這個產品有效的、很重要的證據，而危險比，是廠商在設 計這個臨床試驗前，他們自己預測這個藥品的效果會到什麼 程度，結果的顯示很可能大部分都不會剛好就是這個危險比 ，像這個上面顯示的0.667 ，他有可能做出來臨床上、統計 上有意義，但是實際做出來的危險比其實是0.74等等，只要 他統計上達到意義，基本上我們也會認為他是一個成功的， 所以如果要講這個跟當初的預期是不是完全每一個數字都一 樣，法規單位沒有辦法說一定是這個樣子，最後惡化人數不 達預期289 人，可能影響實驗的檢定力，假設他的檢定力是 原先預定90，現在80也蠻好的，不一定影響其P 值，惡化人 數減少會導致檢定力降低，其風險須由廠商自行評估並承擔 ，是說他的惡化人數的發生數如果減少，因為他本來是預估 這樣的惡化人數發生數會達到的P 值有意義，現在如果惡化 人數減少的話，除非他的療效比他預期的還好，不然他就有 可能讓他要證明這個藥品有效的機會會降的比較低，做臨床 試驗其實都一直有風險，其實還沒有解盲可能很多狀況大家 都不是很知道，試驗進行當中，成功與否其實也不僅僅是在 檢定力的部分，若危險比比預期的0.67還要來得小，小越多 的話就表示藥效越好，就不用那麼多的惡化人數就可以達到 預期的檢定力等語（本院金重訴卷十第528 至529 頁、第 531 頁、第535 頁、第572 至573 頁）。⑵惡化人數沒有辦 法達到289 ，變更了浩鼎公司將來要在什麼情況下可以解盲 ，但是這個是不是定義上所謂的提前解盲，事實上法規單位 是不知道的，因為試驗在執行當中，只有廠商或是他委託的 CRO ，才知道他整個試驗執行的狀況，有多種討論的可能性 ，檢定力在解盲後就沒有那麼看重了等語（本院金重訴卷十 第58 8至590 頁）。 ５、證人即中研院基因體中心副主任、專家會議出席專家陳鈴津 於本院具結證稱：OBI-822 抗乳癌藥物臨床試驗的初期設計 是我起草的，無疾病進展存活期就是沒有惡化的時程希望能 夠在有接受疫苗的病人會比較長，當時不知道給安慰劑的病 人真正是多少，我們只好參考文獻，把它當作是6 個月，就 是安慰劑的病人大概會有6 個月的無疾病進展存活期，希望 在有疫苗的病人可以達到9 個月。6 個月的部分，因為當時 並沒有類似的臨床試驗資料可以讓我們知道第4 期的病人在 我們挑選的情況下進來的話，沒有給藥可以不會惡化到底有 多長，我們只能參考一些類似的，但其實不太一樣的，當初 選的如果我沒記錯的話，其中一個是trial 是Herceptim ， 是一個單株抗體，也是一種免疫治療，來做第4 期病人的治 療，當時的無疾病進展存活期大概是6 個月，那個前後有的 是寫5.4 個月，有的是6.1 個月，很難說哪個是對的，我們 只能用估計的方法。9 個月的部分，當初數據也是一個猜測 ，因為也不知道有效的話是多麼有效，當初唯一我們可以用 來參考的是第1 期的臨床試驗，在紐約的一家醫院做的，有 27個乳癌病人，也是第4 期，4 年沒有惡化的病人有到4 成 多，我們以那個作為我們假設，大概可以從6 個月增加至9 個月，預定的6 個月至9 個月的預估，在實際解盲之後，數 值當然可能發生變動，因為這些都是要用less judgement ， 就是說因為沒有一個完全跟你一樣的病人，所以沒有辦法知 道當初會怎麼樣，這些都是預估，在雙盲試驗的前提下，無 法單純用惡化人數計算解盲後P 值的具體數字，也沒有辦法 看P 值是否會小於0.05，因為在雙盲之下，我們不知道惡化 的病人的分布如何，假如它統統分布在沒有打藥的或是打安 慰藥的，那就是很成功了，但我們不知道是不是真的這樣分 布，有可能造成惡化人數不足的因素，包括假如原來認為6 個月會惡化，原本就是用猜的，若猜得不準，其實是晚一點 的話，那就會慢，這是一個解釋，另外一個解釋是疫苗效果 太好了，也就是說施打疫苗的人都不會惡化，惡化人數也會 減少，這兩個可能都有等語（本院金重訴卷十三第140 至14 1 頁、第144 至145 頁）。 ６、證人即臺大醫院副院長、專家會議出席專家鄭安理於本院具 結證稱：即使知道惡化人數無法達到原先試驗計畫書設定的 289 人狀況，但臨床試驗最後的結果，其實不到解盲，是無 法知道結果的，中間均臆測，我們只是善盡一些專家意見， 沒有等到解盲絕對沒有人知道結論等語（本院金重訴卷十三 第327 至329 頁、第335 頁、第346 至347 頁、第350 至 351 頁、第352 至354 頁、第360 至361 頁）。 ７、證人即臺灣大學校長、專家會議出席專家楊泮池於本院具結 證稱：惡化人數人數少，在臨床試驗中可能代表的療效意義 是可能很好，也可能是沒效，都有可能，專家會議有討論到 惡化人數不足的狀況，不可能從惡化人數不足來判斷解盲之 後的P 值結果一定會小於或不會小於0.05，因為他有可能沒 效，但也可能效果很好，所以其實沒有解盲之前完全不知 道等語（本院金重訴卷十三第390 至391 頁、第393 頁、第 415 至416 頁）。 ８、證人陳純誠於本院具結證述：為什麼惡化人數289 這麼重要 ？以前檢察官也一直問我這件事，但是因為你們的重要跟我 的重要的定義，在科學上的重要，這是當時臨床試驗依照在 設計當時的時候，對於整個的科學數據以及跟整個癌症治療 的狀況提出了一個假設，所擬定出來的，為了要讓整個計畫 能夠做適當的執行，在它虛無假設跟替代假設的狀況下，所 計算出來的事件數，依照這種的時間設計方法，這樣的事件 數是讓整個預計在一定的檢定力，我們可能可以去分析，是 否這個臨床試驗的試驗用藥跟對照組，它的差異，可以達到 我們的預期，這是在整個試驗設計當時在試驗都還沒有開始 進行的時候，依照所知的數據、參數做的一個假設提出，所 有的臨床試驗都經過這樣的程序，因為在這樣的程序，能夠 讓整個試驗做一個執行、收案，可以有一定的時間的一個重 疊，而我104 年8 月29日收到浩鼎公司公關處副處長李淑娟 寄給我的這封電子郵件，我專業經驗認為「由於臨床試驗目 前結果與復發人數達289 人的解盲條件尚有一段距離」這段 話，其實是有很多的紛爭，關於臨床試驗的一些公布的消息 ，我們不會做很細的一些公布，而且這句話其實也不太確定 ，它的距離是指什麼，要寫得很清楚還是怎麼樣，會牽涉到 很多專業上的顧慮等語（本院金重訴卷十六第108 頁、第 109至110 頁）。 ９、綜上所述，上開證人詹明曉、吳雅琪、賴怡君、徐麗娟、陳 鈴津、鄭安理、楊泮池、陳純誠均一致證稱知悉惡化人數未 達289 人，在不知道實際危險比之情況下，無法得知檢定力 是否會未達原試驗計畫之預期，亦無法得知解盲後P 值是否 小於0.05之結論，況檢定力未達90％、僅有80％情況下，亦 可能因藥品具良好療效而申請新藥證成功，並非檢定力未達 90％試驗即為失敗，因此檢定力不足（檢察官所謂統計上或 法規上的風險）即檢定力未達90，未必造成解盲結果達到預 期之風險提高（即P 值< 0.05之機率降低），必需於解盲後 將資料分析，才會知道哪些資料是從對照組或試驗組，才得 統計分析計算危險比及P 值，因為實際上危險比可能改變， P 值根本無法預測，則科學上既無法證明惡化人數未達289 人，其解盲結果P 值< 0.05之機率必然降低，難認「試驗結 果顯示高度顯著之統計學意義之機率當然降低」，當然亦非 證券交易法上所謂於一定期間，具有「相當高度」發生可能 性之「重大消息」，核與證券交易法中內線交易重大消息之 明確性要件不符。 （五）檢察官起訴所指之無疾病惡化存活期惡化人數的判定方式 由中心判讀方式改為醫師判讀，及新增「第一個病人收案 滿4 年及最後1 個病人收案滿1 年」之解盲條件，導致數 據判讀偏差，影響實驗數據可信度（即違反GCP 精神）， 影響試驗資料品質（即檢察官所謂法規上的風險）部分（ 參理由肆、一、（四））。經查： １、依CDE 回覆本院函文載明：針對無疾病惡化存活期判定方式 ：①一般而言，由independent central reader（按：指中 心判讀）在盲性作業下判定較為客觀，且較能避免評估偏差 ，此亦為計畫書原先設定之主要療效指標之評估方法。由於 主要療效指標為試驗成功與否的關鍵因素，以法規單位觀點 ，於試驗執行期間，修改主要療效指標（或其評估方式）乃 屬重大變更，除非有重大理由或外在極具說服力之重要訊息 ，一般多不為法規單位所接受。廠商於104 年6 月12日的會 議中臨時提出「是否可將PFS （按：指無疾病惡化存活期） 判定方式由independent central reading （按：中心判讀 ）變更為local reading （按：指醫師判讀）」之議題，並 未提供任何資料說明該變更的必要性及理由。因此104 年6 月12日之會議結論是：「PFS （按：指無疾病惡化存活期） 判定方式由independent central reading （按：中心判讀 ）變更為local reading （按：醫師判讀），則此試驗不被 認定為樞紐試驗，僅可視為探索性試驗」。②惟浩鼎公司於 104 年10月27日解釋此試驗收案的困境：即使剩下38位受試 者都發生PFS event （按：惡化人數），central reading events（按：中心判讀惡化人數）最多是170 （73％檢定力 ），local reading （按：醫師判讀惡化人數）是250 （86 ％檢定力）；都無法達到原先設定的試驗停止條件之289 PFS events（按：289 惡化人數）。因此擬將central reading （按：中心判讀）改為local reading （按：醫師 判讀），同時增加「4 years after first subjuct enrolled and 1 year after last subject enrolled 」（ 按：「第一個病人收案滿4 年及最後1 個病人收案滿1 年」 ）為試驗停止條件。此外浩鼎公司也提供美國US FDA同意另 一個藥品Afinitor在PNET( pancreatic neuroendocrine tunors) 與advenced breast cancer兩個臨床試驗其主要療 效指標（PFS ，按：即無疾病惡化存活期）由central reading （按：中心判讀）改為local reading （按：醫師 判讀）之變更，且後來亦核准Afinitor用於PNET與advenced breast cancer 之適應症。經浩鼎公司詳細說明試驗執行困 境與提出Afinitor之案例，本中心同意浩鼎公司將主要療效 指標（PFS ，按：即無疾病惡化存活期）由central reading （按：中心判讀）改為local reading （按：醫師 判讀）；以及增加「4 years after first subjuc tenrolledand 1 year after last subject enrolled 」（ 按：「第一個病人收案滿4 年及最後1 個病人收案滿1 年」 ）為試驗停止條件（即最終分析時間點）。③唯考量此項變 更時間已臨近解盲時間點，對於在臨床試驗後期才進行重大 試驗設計變更，本中心仍認為應有審慎的考量，故提醒浩鼎 公司，針對主要評估指標，central reading （按；中心判 讀）與local reading （按：醫師判讀）兩者皆須執行統計 分析，且須獲得一致性的療效結果。為財團法人醫藥品查驗 中心以107 年9 月18日藥查行字第1070007070號函覆本院在 卷可參，並有該函文及附件2-1 、2-2 、3-1 至3-3 （含3 -3-1至3-3-8 ）在卷可參（本院金重訴卷十五第7 至9 頁、 第27至553 頁），是CDE 於104 年10月27日會議中，已同意 增加本試驗之無疾病惡化存活期惡化人數數量的判定方式由 中心判讀改為醫師判讀，及新增「第一個病人收案滿4 年及 最後1 個病人收案滿1 年」之解盲條件，並經食藥署核准浩 鼎公司之試驗計晝，有衛福部104 年12月15日部授食字第 1046074196號函文暨OBI-822 第10版計畫書（本院編號16卷 第1 至2 頁、第53至143 頁）、丘以思生技顧問有限公司公 司104 年11月16日第CPCR0000- 000 號函及附件（本院編號 16卷第29至30頁、第31至281 頁）在卷可查，則浩鼎公司已 就OBI-822 藥物試驗計畫書將無疾病惡化存活期惡化人數由 中心判讀改為醫師判讀，業經食藥署准許在案（參理由肆、 二、（三）第４點），足認就該OBI-822 臨床實驗計畫書之 變更，由中心判讀改由醫師判讀應符合目前國際上藥品查驗 登記之試驗設計趨勢，檢察官復未提出何證據有何數據判讀 偏差或影響實驗數據可信度（即違反GCP 精神）之證據，實 難僅因此即認本試驗有何違反違反GCP 精神將導致無法申請 新藥查驗登記之處。 ２、證人即CDE 新藥科技組組長詹明曉於本院具結證稱：CDE 於 104 年6 月12日會議記錄中，CDE 建議第2 點認無疾病 惡化存活期惡化人數的判定方式由中心判讀改為醫師判讀， 則此臨床試驗不被認定為樞紐試驗，僅可視為探索性試驗， 然而104 年10月27日會議中，CDE 意見第1 點接受浩鼎公司 將中心判讀改成醫師判讀，這個觀念的改變剛好就是這幾年 ，我們以前對於無疾病惡化存活期的要求就是希望要有中心 判讀，就是要有一個獨立判斷單位來判斷，這在美歐大家都 是這樣遵行的，但是後來即使這樣，我們還會有另外一個 無疾病惡化存活期是由醫師判讀，後來趨勢有很多藥品，我 們看到的趨勢是不論選中心判讀或者是醫師判讀，我們發現 它獲得療效的結果是一致，後來也有一些產品我們是接受用 醫師判讀為優先，但是在這個情形之下都會要求還是要有 中心判讀的資料結果，而且要顯示一致，目前已經有很多的 臨床試驗倒過來，就是醫師判讀當作主要療效分析指標，但 是都會要求中心判讀要和醫師判讀的結果一致，如果不一致 我們就會注意，我們的會議諮詢也會提醒這一點，假設你這 樣的結果做出來要來查驗登記，我們是希望兩項的指標都要 一致，你的療效才能被認可，如果你只有中心判讀過，所謂 醫師判讀評估的兩個不一致，我們就會懷疑為什麼療效會不 一致，所以的確就是剛好有很多藥品在那個時候也都慢慢接 受這樣的調整，中心判讀、醫師判讀的療效要看到一致，是 指如果你是主要療效指標，我們要判定成功就是P 值小於 0.05的標準，但其他要看一致的時候，我們就會看有沒有一 致的趨勢，這時候當然你會用0.05去看，但不會要求一定要 達到0.05，因為樣本數的估計不是基於那個去估計的，但是 至少會有一致的趨勢，那這就是要解讀資料，一樣危險比相 當，P 值雖然沒有達到0.05，可能也是一個有往統計顯著方 向，送查驗登記標準是一樣的等語（本院金重訴卷十第362 頁、第363 頁、第379 頁、第387 至389 頁、第391 至392 頁）。 ３、證人即CDE 統計獨立審查員吳雅琪於本院具結證稱：廠商自 己訂定試驗停止的條件，當時CDE 團隊也有討論過，主要是 我們接受廠商由醫師判讀無疾病惡化存活期當作評估指標來 看的話，檢定力是足夠的，所以我們允許廠商做這個變更， 由統計的觀點來看，349 個病人，若惡化人數數無法達到 289 ，等於試驗計畫書在預估時沒有估好，最後若每個人至 少follow幾年的部分都有達到的話，若要解盲的話，我們並 不覺得有太大問題等語（本院金重訴卷十第289 頁、第263 至264 頁）。 ４、證人即CDE 新藥科技組小組長賴怡君於本院具結證稱：OBI- 822 實驗計畫的部分，我負責臨床審核，那統計部分是由吳 雅琪博士負責，最後會一起討論做出一個綜合的結論，浩鼎 公司曾因為惡化人數不滿289 ，向CDE 做諮詢的動作，我們 就問他們說為什麼到不了289 ，他們解釋說因為他們的醫師 判讀跟中心判讀不一致，加上說他們本來估計的惡化人數應 該要更多，結果沒想到沒有那麼多，所以變成最後他無法到 289 這麼多人，所以他們有來問我們說是不是可以把本來的 中心判讀改成醫師判讀，我們原先不同意，因為我們覺得他 們那時候的試驗已經很接近快結束的時候了，然後再做這樣 的變更，而且以往的觀念我們都會覺得中心判讀比較準，所 以一開始的回覆是不同意，但是後來我們也做了一些討論有 關於醫師判讀跟中心判讀的部分，因為美國其實也出了一個 有關醫師判讀跟中心判讀的準則（guidance），那時候我們 內部有很多討論，是不是真的中心判讀比較準，因為醫師判 讀還有一些醫師直接觀察到病人的這個部分，其實中心判讀 只看影像是很難去判定的，我們就覺得有可能中心判讀不一 定是最準，因為他會Lost掉一些資訊，再加上後來浩鼎公司 有提供不少資料，他有整理了一些美國FDA 核准的案例，也 包括從本來的分析是中心判讀後來改成醫師判讀，他有提供 這些案例，但案例看起來最後不管是中心判讀或者是醫師判 讀最後做出來的結果都非常的顯著，就是危險比很低，P 值 也很低這樣等語（本院金重訴卷十三第26至27頁）。 ５、證人即CDE 輔導中心主任徐麗娟於本院具結證稱：為何CDE 會在10月27日這個時間點同意將主要療效判讀方式由中心判 讀改成醫師判讀，是因為科學法規一直在進步當中，當時廠 商舉了一個案例，我已經忘了案例的名字，但是我們整個團 隊在討論的時候，團隊成員說這個案例也是美國FDA 同意的 案例，也是我們臺灣已經同意的案例，所以等於我們當初6 月希望廠商不要改變的理由變得非常薄弱，當然最重要的是 隨著法規的進展，在無疾病惡化存活期的部分，主要療效指 標如果是雙盲的話，是可以接受醫師判讀，所以當年的6 月 我們不希望廠商變，原因是因為當年團隊也覺得他執行已經 有好幾年，雖然到底有幾年我不知道，但是我們知道也許推 測試驗就要進入尾聲，所以一般在試驗進入尾聲階段要變主 要療效分析指標，法規單位一貫會非常的慎重。在10月的時 候廠商就拿了一個案例出來，我們的理由就變得非常的薄弱 ，所以我們必須同意，最重要的理由是本來試驗因為他是雙 盲，他原始的設計也就可以是醫師判讀優先選擇（primary ），只是當年他們的設計相對還保守跟謹慎，他用中心判讀 ，這是重大變更，我們的團隊是經過非常慎重的討論同意變 更，增加「第一個收案人數滿4 年，最後一個收案人數滿1 年」我們團隊並沒有特別對這一點做討論，我們比較在乎的 是他從中心判讀改成醫師判讀這個議題等語（本院金重訴字 卷十第543 頁、第546 至548 頁）。 ６、證人即中研院基因體中心副主任、專家會議出席專家陳鈴津 於本院具結證稱：104 年8 月28日專家會議時，浩鼎公司要 從中心判讀改為醫師判讀，是因為原本浩鼎公司是預設中心 判讀，因為中心判讀跟醫師判讀的判讀有很多差異，有的醫 師判讀說已經惡化了，但中心判讀還沒有，像這樣的差異要 做一個決定，原來是認為中心判讀是第三者，應該比較客觀 性，但在乳癌的惡化可能是不需要影像就可以判斷的，那個 時後就會漏掉，我當時有表示我個人的意見是醫師判讀在乳 癌第四期的病況下，醫師判讀會比較準，浩鼎公司並非為了 參加105 年的ASCO會議，故希望提前解盲的時間在105 年2 月中旬，而是前面統計學家分析後覺得再等也不會有太大的 改變等語，這點我尊重他們的意見，在那個條件下，我們也 有討論到，解盲後需要發表讓國際學會知道，所以有從那邊 去看，若是解盲的話，是否來得及參與ASCO的報告，而美國 FDA 是中心判讀及醫師判讀都有採用等語（本院金重訴卷十 三第170 至172 頁、第180 至181 頁）。 ７、證人即臺大醫院副院長、專家會議出席專家鄭安理於本院具 結證稱：⑴中心判讀是我們把X 光片送到美國、新加坡或其 他地方，那邊會有一群X 光專家幫我們判讀，腫瘤大小等等 ，由第三者判讀沒有主觀，這就是中心判讀，剛剛我也提到 中心判讀的缺陷，就是沒有看到病人只有看到X 光，醫師判 讀的醫師有看到X 光，但因為這是他的病人，說不定會有主 觀的問題，所以醫師判讀的醫師看到X 光之外，還看到病人 ，乳癌的病人可能會痛，比方說有骨頭轉移或是淋巴結、器 官，他會痛，痛是沒辦法由X 光看到的，或是病人覺得更累 、吃不下，或是有體重減輕等X 光看不到的東西，病人會跟 醫師說，所以醫師的判斷比較全面性，除了X 光之外還加上 病人指數，還有我們量測的肝機能、腎機能、腫瘤指數，這 些都是X 光看不到的，我當時的感覺是大家覺得醫師判讀一 定要考慮，但這兩個本來就都有收集，隨時要用哪個都可以 ，中央主管機關認為可以就可以，在104 年08月間，FDA 的 人發表了幾篇文章，他們是說全部的研究看起來，不管用中 心判讀或醫師判讀好像主結論不會變，我印象中那段時間有 這兩篇論文，看好多研究之後中心判讀有中心判讀的問題、 醫師判讀有醫師判讀的問題，因為改了reading （按：判讀 方式）就改主結論的機會微乎其微，這是我當時看到的，所 以當時我的意見是中心判讀、醫師判讀各有各的問題，這大 家都知道，專家會議時提供我們的想法，在這個研究哪個比 較合理，因為醫師判讀有看到病人所以可能更合理等語（本 院金重訴卷十三第333 至334 頁、第341 至342 頁）。⑵提 前解盲時間到105 年2 月中旬，可能參加105 年6 月ASCO會 議是其中一個理由，並非唯一理由，對這個研究計畫就是大 家都一定樂觀其成，因為當時大家也不曉得最後結果等語（ 本院金重訴卷十三第348 至350 頁）。 ８、證人即臺灣大學校長、專家會議出席專家楊泮池於本院具結 證稱：中心判讀的意思是說我們把所有的影像結果送到一個 完全獨立的單位，一個中心的單位，他去判讀所有的影像結 果來決定這個病人有改善或是已經復發進行，醫師判讀是由 參與臨床試驗的醫師來判斷，這兩者之間當時有存在一些差 異，大家要商量要怎麼處理比較好，中心判讀有一個好處就 是很客觀，所有的事情在影像上呈現有變化，就根據這樣來 判斷，但是醫師判讀除了影像變化外，醫師可能會考慮到病 人的陳述，然後來做他的判斷，到底他有沒有疾病、有沒有 進行，所以這兩個各有利弊，中心判讀是完全沒有去考慮到 病人所有發生的情況，醫師判讀是除了影像以外會考慮到病 人的陳述，當然病人的陳述不一定百分之百正確，但臨床醫 師會根據這個去判斷，而醫師判讀就是說他是有進行或是疾 病有沒有變化，兩者會有這樣的差別，各有利弊，醫師判讀 確實有他的好處，其實也應該考慮醫師判讀，後來大家決定 照計畫書，先用中心判讀，但也要考慮醫師判讀的分析的結 果，除了中心判讀的分析以外，也把醫師判讀的分析呈現在 整個報告，這樣可能會比較完整顯現這個臨床試驗的結果， 所以有很多參與的專家也提到醫師判讀有很多好處，其實在 美國FDA 也有這種情況，把中心判讀改成醫師判讀，但一 定要報准主管機關同意才可以做這樣的改變等語（本院金重 訴卷十三第387 至389 頁、第400 至401 頁、第409 頁）。 ９、證人陳純誠於本院具結證稱：專家會議是維持中心判讀的建 議，維持原來的中心判讀作主要療效指標的判讀，是因為當 時意見認為整個臨床試驗已接近要結束，你要做這樣重大的 改變的時候，當然你需要跟法規單位先討論、先諮詢，一般 來講，在這麼關鍵的時間，在這麼晚的時間要做更動的話， 一般這是一個需要很慎重的看法，當時的專家認為我們盡量 不要動這個，所以後來有提到說我們可以增加一個試藥的療 效指標來做一個必要的補充跟解釋，來幫助我們去看到能夠 減少中心判讀跟醫師判讀之間的兩者之間判讀的一個差距， 事後浩鼎公司變更了判讀方式，並向食藥署申請變更，在整 個跟CDE 做諮詢會議的簡報上已經寫得很清楚，各位都可以 從那個地方看得到，我個人基本上的瞭解，從那個簡報裡面 瞭解，是說要增加檢定力，因為醫師判讀的個案、惡化人數 是大於中心判讀，如果由原來的臨床試驗的設計，根據原來 臨床試驗的設計，用這樣去計算他的檢定力，當然用醫師判 讀會比較高，所以當時公司做的決策是根據這點向食藥署提 出申請等語（本院金重訴卷十六第103 至104 頁、第107 頁 ）。 、由上可知，浩鼎公司就無疾病惡化存活期惡化人數判定方式 由中心判讀改為醫師判讀，業經CDE 同意並經食藥署核准計 畫書在案，而CDE 同意理由係考量在世界趨勢上有很多藥品 ，此係因參考歐美各國科學法規之進步，不論選中心判讀或 者醫師判讀，其獲得療效的結果是一致，是CDE 已審慎評估 在雙盲試驗下，由中心判讀改為醫師判讀之合理變更，醫師 判讀檢定力可達86% ，並認增加「第一個病人收案滿4 年及 最後1 個病人收案滿1 年」解盲要件，並無不妥之處，則在 未解盲之前，此項變更尚屬合理，況證人陳鈴津、鄭安理、 楊泮池亦證稱醫師判讀在本試驗中或為更合理判讀方式，倘 符合試驗計畫書及取得主管機關同意，應可採用較合理之醫 師判讀等情，自無法直接導向檢察官所自行推測採醫師判讀 將導致數據判讀偏差、影響試驗數據可信度、影響試驗資料 品質之結論，更無所謂證券交易法上重大消息可言，不足為 被告等人不利認定。 （六）檢察官起訴所指浩鼎公司若以單一樞紐性試驗來申請新成 分新藥查驗登記，而單一樞紐試驗主要療效分析雙尾P 值 應遠小於0.05( 例如：雙尾P 值小於0.001)，且試驗資料 有高的品質，且試驗結果需顯示具高度顯著之統計學意義 ，及次要評估指標、次群體分析、與敏感度分析結果，也 須要顯示一致性療效結果部分（參理由肆、一、（四）） 。經查： １、檢察官起訴書證據清單之非供述證據編號第33號之CDE 查驗 登記案審查Q&A ，內容就「單一樞紐試驗於何種情況下，可 視為新藥查驗登記之充分療效證據部分關於主要療效」，其 中第3 點原固記載「主要療效分析雙尾P 值應遠小於0.05( 例如：雙尾P 值小於0.001)」，然此係CDE 中心於102 年12 月31日前於中心官方網站上對外刊登原始資料，惟已下架， 於103 年1 月1 日CDE 已啟用新網站，並變更為具高度顯著 性等情，有財團法人醫藥品查驗中心以107 年9 月18日藥查 行字第1070007070號函文及附件1-1 、1-2 （舊網頁、新網 頁）在卷可參（本院金重訴卷十五第7 至9 頁、第13至25頁 ），業經本院於107 年7 月19日當庭勘驗財團法人醫藥品查 驗中心官方網頁在卷可參（本院金重訴卷十，第621 頁、第 675 頁），是就單一樞紐試驗之主要療效指標分析乃係具高 度顯著性，並非P 值小於0.001 等情，檢察官起訴此部分事 實，應有誤會，自不足為被告等人不利之認定。 ２、證人即CDE 新藥科技組組長詹明曉於本院具結證稱：⑴二、 三期都在一起的試驗設計也不會很少見，歐美叫做Elastic Design，就是一個彈性的試驗設計，只要你在試驗計畫書 載明清楚，法規單位也會尊重。第三期試驗如果以確認療效 安全性為目的的試驗設計，我們會稱為樞紐試驗。在還沒有 送新藥查驗登記之前，廠商在規劃階段和法規單位討論的時 候，他會說這是樞紐試驗，針對樞紐試驗的設計會有嚴格的 統計檢定與考量，Phase Ⅲ試驗不見得全部都要當樞紐，如 果你要當樞紐，你就會要做這方面的評估，都會很嚴格要遵 循試驗計畫書的執行，相對的試驗規模也會比較大，CDE 的 提出這麼高規格的要求，並非因為是試驗晚期變更條件，才 要求這麼多，這是一個通則，面對樞紐試驗，法規單位的審 查判定，同意他將中心判讀改成醫師判讀，但原則上還是要 中心判讀跟醫師判讀的結果都要併送，對廠商來說，送查驗 登記審查標準是一樣的，未達惡化人數而進行解盲，雖屬重 大設計試驗違反，但是否將導致該試驗無法成為樞紐試驗的 登記仍有疑義等語（本院金重訴卷十第368 頁、第376 至 377 頁、第380 頁、第392 至395 頁、第406 頁、第408 頁 ）。⑵單一樞紐試驗，從中心判讀改成醫師判讀必須要達到 一致性的療效係指：做統計的分析，不只看醫師判讀，也要 看中心判讀，事實上法規單位也會請申請人要做統計檢定的 分析，或許不會用0.05，但是我們希望能看到也不能太離譜 ，所以在把關上就會有兩個療效指標去評估，當然是多一個 門檻，如果結果出來，醫師判讀危險比是0.67，P 值小於 0.05就成功了，這時候就要檢視中心判讀的結果，如果中心 判讀的危險比結果也是0.67或0.7 ，我們會判斷這樣差不多 ，這時就會看P 值是不是也是有比較接近統計上顯著的趨勢 ，其實就是看這兩個值與看醫師判讀分析起來是不是相近， 其實做這樣的判斷，實務上這樣的試驗，很少看到中心判讀 與醫師判讀最後沒有一致性的趨勢，看到個案一致性很高等 語（本院金重訴卷十第403 至404 頁）。 ３、證人即CDE 統計獨立審查員吳雅琪於本院具結證稱：在解盲 之前，只知道惡化人數未達289 ，無法預測將來送新藥查驗 登記通過的機率，無法預測解盲後通過新藥查驗的機率，因 為90% 的檢定力的話，需要有289 個惡化人數，因為這是試 驗開始前在計畫書內所訂定的，那真實是多少一定要做完試 驗才知道，但前提是不管危險比是多少，在固定的危險比下 ，若事件數愈多，檢定力一定會較高。至於是否可以通過查 驗登記，我們不僅是看P 值，還要看試驗執行是否夠嚴謹、 主要評估指標有無其他偏差等等，再整體考量可否通過查驗 登記，在浩鼎公司此臨床試驗應係欲作為作申請新藥查驗登 記的資料之一，而CDE 試驗中特別告知在臨床試驗後期才進 行重大試驗設計變更，法規單位一般會有審慎的考量。提醒 廠商，針對主要療效評估指標，醫師判讀與中心判讀的無疾 病進展存活期兩者皆要分析評估，且須獲得一致性的療效結 果，因為CDE 對新成分新藥的要求是兩個臨床試驗，從那個 時段，我們也知道這個試驗快結束了，等於是提醒廠商要有 兩個試驗，如果只拿這個試驗申請查驗登記，我們會視為單 一樞紐性試驗，6 月份時廠商先來問我們當時覺得中心判讀 是最好選擇，10月時我們認真看待，因為廠商真的要變更計 劃書，也提到美國FDA 有通過的案例，經由這些證據我們才 同意，雖然中心判讀的惡化人數明顯少很多，要達到所謂的 一致，不是不可能，但是療效的危險比要比原本預設的好很 多，才容易成功，美國FDA 的指引也有提到若是盲性，醫師 判讀當作主要評估指標也是可以接受的，不過我們在審查時 是兩者的結果都會看，依我們目前審查的經驗，看到的結果 都是一致的等語（本院金重訴卷十第280 至281 頁、第299 至301 頁、第268 至269 頁）。 ４、證人即CDE 新藥科技組小組長賴怡君於本院具結證稱：為什 浩鼎公司可以二、三期一起去送試驗，是因為他有一些前期 的資料，他們之前在美國有做一些初步的試驗，包括在攝護 腺癌跟乳癌有些早期的資料，那從那些早期的資料看出來可 能會有一些反應，所以那時候他們也做了一些，等於那時候 他們第一版的試驗疫苗看起來有些第一期的人體試驗的資料 ，那我們那時候也問了他們很多關於這第一版跟第二版中間 的一些差異，那經過他們提供資料之後我們認為他前期第一 版在攝護腺癌跟乳癌的那些人體試驗資料可以用來支持說他 現在直接進入第二期跟第三期，二、三期試驗沒有做第二期 ，那療效的部分，還有臨床的結果要等到解盲後才會知悉， 6月12日，那時候我們有寫說如果Single Pivotal的話就是要 療效很顯著，那我記得因為我們在寫那個會議紀錄的時候， 我曾經有在想要不要把P 值等於0.001 放進去，後來我們內 部有討論說因為我們現在無法有一個Magic Number ，所以盡 量避免這種具體的數字，好像在改Q ＆A 的時候有針對這個 數字討論；這次OBI-822 浩鼎公司解盲是在進行計畫書變更 後做的解盲，所以沒有違反他的計畫書或CDE 的規定，而做 查驗登記用品臨床試驗可以是探索性，也可以是樞紐性試驗 ，所以只要他要來送食品藥物管理署審查，然後想要用在以 後查登的，它都會拿到這樣的文字，以當初浩鼎的臨床試驗 來講的話，因為是雙盲隨機試驗，它也都有考慮到P 值，也 有算到檢定力，所以可以說是一個有點像樞紐試驗的規格去 要求他，所以我們才會一直提醒他說如果他要以單一的樞紐 試驗來進行新藥查驗登記的話，他必須要符合一些要求等語 （本院金重訴卷十三第18至20頁、第23頁、第41至42頁、第 79頁、第36至37頁、第53至55頁）。 ５、證人即CDE 輔導中心主任徐麗娟於本院具結證稱：如果從臨 床試驗的期別當然一般來說會有第一期、第二期跟第三期， 第一期當然主要是初步探索這個藥品在受試者的一些反應及 劑量到底可以大到什麼樣的程度，第二期可能通常可以在這 個病人的身上去初步探索他的療效，是一個比較小型的試驗 ，根據第二期的結果大概就可以設計第三期的試驗，那也許 可以根據第二期初步的結果去涉及一個統計上、臨床上有意 義的第三期臨床試驗，這是典型的臨床試驗的查驗登記，但 是這個趨勢其實一直都在變，主要是說在一些特別是癌症的 ，我們近幾年來越來越看到很多是做完第一期，甚至只有第 二期的資料就可以上市，所以這些觀念是隨著時代在改變的 ，第三期的試驗當然如果說廠商聲稱這個第三期的試驗是他 將來查驗登記的主要證據之一的話，我們對他的人數的計算 會非常的重視，主要療效指標我們通常會有我們的意見，這 是最重要，當然他整個設計當然是要比較好的一個、如果可 以的話最好是一個隨機雙盲的設計，有對照組的，統計上人 數都是經過計算，主要療效指標我們法規單位會有意見，次 要療效指標我們也會有一些建議，浩鼎公司二、三期併送是 因為他在國外已經有一些初步的一些資料可以證明他的安全 性，所以我們在審查的時候，是有建議他們從第二期開始， 就是做一個比較小型的，那時候在溝通當中，浩鼎公司認為 他們用第二期跟第三期是一個比較有效率的執行方式，所以 我們對於他什麼部分是第二期、什麼部分是第三期有很詳細 的溝通，所以最後我們也同意他執行；「原則上需兩個設計 良好具對照組之臨床試驗以支持藥物療效，以上屬查驗登記 議題，待申請查驗登記時將予以考量。」，對於新的藥理原 理，這是我們在新藥審查的一般原則，就是說如果藥品作用 機轉是比較舊的，在特別的狀況下也許我們是可以接受一個 設計良好的試驗來支持他的療效，但是如果他是一個新的機 轉藥品，我們在對療效的確認會相當的慎重，所以通常如果 沒有特別的狀況，是會要求兩個設計良好的試驗。到時候新 藥查驗登記審查會再去審查確認一個或是兩個樞紐試驗的部 分，同意將判讀方式從原先中心判讀改為醫師判讀，要求中 心判讀與醫師判讀的分析都要做評估，而且要達到一致性療 效，沒有要變相否決浩鼎公司試驗條件的變更意義，一個試 驗我們本來就不是只看主要療效指標，主要療效指標過了， 我們還會看其他的次要療效指標，這就是我們的審查原則， 事實上我們在所有用無疾病惡化存活期當主要療效終點都會 求這兩個部分，原則上是都需要這兩個部分的資料。（本院 金重訴卷十第523 至525 頁、第552 至554 頁）。 ６、證人即臺大醫院副院長、專家會議出席專家鄭安理於本院具 結證稱：主管機關對於新成分的新藥藥物試驗，如果要申請 藥證的話，主管機關希望提供兩個設計良好並具有意義的兩 個樞紐性實驗，是一個原則，不過全世界最嚴格的FDA ，最 近甚至只有一組，只有100 多個病人就核准藥證，意思是說 中央主管機關除了看統計還要看病人端需求，P 值小於0.05 一大堆藥都沒有被核准出來，並不是P 值小於0.05就會被核 准，核准的條件要參考當時醫療的實際需求，這個藥會不會 被核准沒有人敢預測，因為我不知道衛福部當時的想法是什 麼，他們要認為這是一個真的對病人很重要，也不一定要P 值等於多少，有時候他們還是可以同意，這是FDA 都可以有 這個彈性，我不覺得這是很硬的條款，還是看病情、看病人 需要，應該有很多只有一個就同意的等語（本院金重訴卷十 三第357 至358 頁）。 ７、由上可知，浩鼎公司之本次OBI-822 試驗確具有單一樞紐試 驗，並用以申請新成分新藥查驗登記之目的，惟本次試驗P 值未必無法到達0.05已如之前理由肆、二、( 四) 所述，而 檢察官所起訴主張之主要療效分析P 值應遠小於0.05即P 值 小於0.001 之前提事實並不存在，自不得以P 值是否小於 0.001 作為本試驗成功與否之標準，至於CDE 於104 年10月 27日與浩鼎公司會議中，雖以中心判讀改成醫師判讀必須要 達到一致性的療效，惟所有申請新成分新藥查驗登記之案例 ，CDE 均會要求試驗具高度顯著統計學意義及其他分析需顯 示一致性療效，並未增加浩鼎公司申請新成分新藥查驗登記 之困難度，是在解盲前根本無法推論通過新藥查驗登記之機 率，檢察官所謂增加浩鼎公司申請新成份分新藥查驗登記之 困難，其基礎原因全無任何科學上根據，自不得認有何成立 證券交易法上之「重大消息」可言。 三、至本院合議庭於107 年7 月19日當庭勘驗關於本件檢察官起 訴書編號32證據之電子郵件（本院金重訴卷十第514 至515 頁），其中有寄件人寄件資料檔案，開啟NATHAN CHEN （： 按即證人陳純誠）資料夾，其中104 年6 月22日及104 年6 月23日電子郵件具下列附件：1.comparison between central and CRF by month_00000000.xlsx；（附件三，本 院金重訴卷十第637 至646 頁）2.Elisa P or N Algorit hm_StatPlus .xlsx （附件四，本院金重訴卷十第647 至 661 頁），comparison between central and CRF by month_00000000.xlsx （附件五，本院金重訴卷十第665 至 673 頁）。則依上開電子郵件取得資訊，浩鼎公司可否由血 液中IgG 跟IgM 的抗體推斷出主要療效未達試驗終點之結論 ，而破解試驗之盲性設計，提早知悉試驗結果？ （一）本件療效因試驗未解盲前無法確認受測者是否會產生IgG 、IgM 的免疫抗體，產品與抗體之間尚在實驗中，無法建 立關聯性，因為試驗組與對照組間有也80% 與20% 的落差 ，自無法取得相關IgG 、IgM 的免疫抗體即推論解盲之結 果等語為證人即CDE 新藥科技組組長詹明曉於本院證述明 確（本院金重訴卷十第404 至410 頁）。且證人即CDE 新 藥科技組小組長賴怡君於本院證述：科學上沒有辦法推測 有打疫苗即有產生IgG 跟IgM 的抗體，且依上開電子郵件 附件之comparison between central and CRF bymonth_00 000000.xlsx（附件五，本院金重訴卷十第 665 至673 頁，第669 頁）其中Figure3-1a的for Local跟 for Central、Figure3- 1bfor Local 跟for Central、（ 本院金重訴卷十第665 頁）這兩個圖推估解盲結果均係成 功的，而Figure3-1c，醫師判讀危險比是0.679 ，中心判 讀危險比是0.795 ，然後P 值是0.0037，他看起來是醫師 判讀的P 值，不確定中心判讀的P 值是多少，如果中心判 讀的P 值差不多也是這樣的話，可以說試驗是成功的。（ 本院金重訴字卷十三第89至90頁、第98至100 頁）；證人 即CDE 輔導中心主任徐麗娟於本院具結證稱：依上開電子 郵件附件之Comparison Between Central and CRF by Month_00000000.xlsx ）即6 月23日電子郵件第3 頁圖表 其中OPT Algorithm2 .a （本院金重訴卷十第669 頁）， 危險比是0.687 跟0.783 ，然後他的P 值是0.0061、0.15 21、0.0055、0.1479、0.0036、0.0788，假設解盲的結果 是這樣，這個實驗是成功的，要討論的是0.006 、0.005 跟0.003 ，是不是所謂P 值很低，當然他沒有達到我們原 先希望的0.001 ，但是其實它也蠻好的，至少是比0.01還 小，所以假設到時候的資料是這樣，我想我們的團隊會經 過很審慎的討論，甚至可能還要找藥諮會的委員，到會上 再去討論，我回答的前提是指醫師判讀也接受的前提，然 後中心判讀採一致性判別，其中同頁OPT Algorithm 的 2.b 這個表格（本院金重訴卷十第669 頁），他的危險值 是0.635 、0.777 、P 值是0.0012、0.149 、0.001 、0. 1447、0.0087、0.1764，這個實驗的結果是成功，他的P 值的爭議性更低，主要是說他有一個達到0.01，一個是 0.012 ，也是非常的低，爭議性小一點，一般審查原則還 是會到整個藥諮會去討論，跟更多專家討論，同頁之OPT Algorithm2 .c （本院金重訴卷十第669 頁）危險比是0. 679 、0.795 ，P 值是0.0037、0.1598、0.0033、0.1556 、0.0071、0.1487，這樣的實驗是成功的狀態跟2.a 差不 多等語（本院金重訴卷十第605 至608 頁），是倘依上開 電子郵件附件推估，則本試驗解盲後之結果應係成功即達 主要療效終點，核與本案105 年2 月21日浩鼎公布之未達 主要療效終點不合，自難就此認被告等人得以推估解盲結 果失敗機率甚高，更不足認此時有何重大消息之成立可言 。 （二）證人即中研院基因體中心副主任、專家會議出席專家陳鈴 津於本院具結證稱：無法用GLOBOH的IgG 、IgM 濃度作為 判斷對照組、試驗組分組的標準，在我們做乳癌病人診斷 時，尚未治療前的IgG 、IgM 抗體的變異範圍很廣，也就 是說有的很高，有的沒有、有的中間，很難用單一數字說 這個就是有，那些是還未打疫苗也還未治療的人等語（本 院金重訴字卷十三第148 至151 頁、第160 至162 頁、第 182 至183 頁）；證人即臺灣大學校長、專家會議出席專 家楊泮池於本院具結證稱：正常人在未施打藥物情況下， 仍會有IgG 、IgM 的抗體，不一定能推算誰有打藥物等語 （本院金重訴字卷十三第418 頁），是難僅憑血液中IgG 跟IgM 的抗體推斷出施打疫苗者為何人，更難推論出試驗 組與對照組為何人，更遑論本OBI-822 藥物之試驗成功與 否，再者證人即CDE 新藥科技組組長詹明曉亦證稱：無法 以假設施打OBI-822 的受試者有80% 血液中的IgG 、IgM 數值會提升、施打安慰劑的受試者只有20% 推算解盲的結 果，因為有假設的誤差是實驗組與對照組，除非你百分之 百確定有打針的一定有抗體，這樣才會等於有抗體完全是 有打針組，這樣相當於你已經偷看到解盲的結果，只有這 樣的情形才能百分百確定你的0.05已經提早判斷，要不然 總是會有一個gap ，如果你不能百分百確定打抗體一定等 於打針，打針的一定產生抗體，而沒有打針沒有，你永遠 會有一個距離，你是沒有辦法去預測0.05會不會成功的等 語（本院金重訴卷十第410 頁），則無法以IgG 、IgM 抗 體分布數據來破解原試驗設計之盲性，也難以此內容推論 試驗結果，更無任何證據足認被告等人有何違背雙盲試驗 之處，是無法認被告等人在解盲前已知悉解盲之結論，不 得為被告等人不利之認定。 伍、綜上所述，檢察官起訴書之所謂「重大消息」認被告等5 人 明確知悉惡化人數確定無法達到原試驗計畫所定之最後分析 條件（即惡化人數達289 人為進行最後分析之唯一條件）」 造成「檢定力未達試驗計畫之預期」，在無法得知危險比情 況下，係屬錯誤之推論，更無法導出P 值小於0.05之機率降 低之結論；而檢察官起訴之浩鼎公司若以單一樞紐性試驗來 申請新成分新藥查驗登記，而單一樞紐試驗主要療效分析P 值需小於0.001 之前提，亦因CDE 網頁於102 年12月31日早 已下架上開內容並變更為具高度顯著性，而有錯誤，且其中 心判讀、醫師判讀所需顯示一致性療效結果部分，亦僅CDE 提醒所有申請藥證廠商之注意事項，並未增加浩鼎公司申請 新成分新藥查驗登記之困難，當然也無何證券交易法上「重 大消息」成立可言；至於檢察官另就無疾病惡化存活期惡化 人數的判定方式由中心判讀方式改為醫師判讀，及新增「第 一個病人收案滿4 年及最後1 個病人收案滿1 年」之解盲條 件，導致數據判讀偏差，影響實驗數據可信度部分，係建立 在不了解科學法規之變遷基礎之推論，亦忽略了CDE 已審慎 考量在本試驗隨機雙盲下，不論是中心判讀或者醫師判讀， 倘藥物具有療效，其結果係是一致，始同意由中心判讀改為 醫師判讀之合理變更，並達到醫師判讀檢定力可達86% ，檢 察官自行臆測此部分將導致數據判讀偏差、影響試驗數據可 信度、影響試驗資料品質之結論，全無根據。故檢察官起訴 所謂之「重大消息」內涵，均係科學上試驗之未必結果，根 本不具重大消息之明確性，亦非「重大」消息，不得認係證 券交易法所規定之「重大消息」。事實上在科學之雙盲隨機 試驗中，因為不知實驗組與對照組為何人，任何人在解盲之 前無法得知本試驗成功與否，因此檢察官起訴之「重大消息 」無法得出具有相當「高度」地發生可能性機率，自無所謂 重大消息之成立，更無「重大消息」成立時點可言。是認被 告等人緣有買賣股票之事宜，尚難認有利用消息而買賣股票 之犯罪，公訴人之舉證不能證明被告被告張念慈、許友恭、 黃秀美、廖宗志、游丞德等5 人有何違反證券交易法犯行， 自應為被告張念慈、許友恭、黃秀美、廖宗志、游丞德等5 人無罪判決之諭知。 據上論斷，應依刑事訴訟法第301 條第1 項，判決如主文。 本案經檢察官黃德松提起公訴，檢察官馬凱蕙、邱智宏、張世聰 、黃德松、呂永魁到庭執行職務。 中 華 民 國 108 年 6 月 21 日 刑事第三庭審判長法 官 郭惠玲 法 官 李郁屏 法 官 林妙蓁 僅檢察官得上訴。 以上正本證明與原本無異。 書記官 李登寶 中 華 民 國 108 年 6 月 21 日 附表 （一）供述證據 ┌──┬───────┬────────────────┐ │編號│證據名稱 │ 待證事實 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 1 │被告張念慈於調│坦承係浩鼎公司負責人，認為本臨床│ │ │查及偵查中之供│試驗只是屬於二期之後期試驗，做為│ │ │述 │將來申請藥證時之第三期輔助臨床試│ │ │ │驗，有使用可以掌控Alpha 公司及伊│ │ │ │家族投資之泰裕公司證券帳戶，指示│ │ │ │張穗芬買賣浩鼎公司股票，惟矢口否│ │ │ │認有違反證券交易法內線交易犯行之│ │ │ │事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 2 │被告許友恭於調│坦承自98年起擔任浩鼎公司執行長，│ │ │查及偵查中之供│102年4月間改任浩鼎公司副董事長，│ │ │述 │有參與及掌控浩鼎公司本臨床試驗，│ │ │ │後來請被告廖宗志及陳純誠負責本臨│ │ │ │床試驗，其妻魏良砡有於104年10月 │ │ │ │15日至104年11月17日出售所贈與之 │ │ │ │浩鼎公司股票103張，做為繳交2人在│ │ │ │美國稅款之用，惟矢口否認有違反證│ │ │ │券交易法內線交易犯行之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 3 │被告黃秀美於調│坦承自101年起擔任浩鼎公司總經理 │ │ │查及偵查中之供│兼任發言人，負責本臨床試驗及重大│ │ │述 │訊息之審核，浩鼎公司於104年8月28│ │ │ │日有召開專家會議，決定105年第1季│ │ │ │季解盲，伊自104年10月20日起至同 │ │ │ │年11月30日止有賣出名下浩鼎公司股│ │ │ │票85張，惟矢口否認有違反證券交易│ │ │ │法內線交易犯行之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 4 │被告游丞德於調│坦承自101年1月間起擔任浩鼎公司研│ │ │查及偵查中之供│發長，協助確保OBI-822藥物品質， │ │ │ │有參加浩鼎公司於104年8月28日召開│ │ │ │之專家會議，有使用伊本人在玉山證│ │ │ │券帳戶賣出浩鼎公司股票37張，惟矢│ │ │ │口否認有違反證券交易法內線交易犯│ │ │ │行之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 5 │被告廖宗志於調│坦承自103年10月間起至104年4月間 │ │ │查及偵查中之供│止，擔任浩鼎公司醫學處長，之後轉│ │ │述 │任浩鼎公司商務醫學顧問，負責本藥│ │ │ │物臨床試驗相關業務，於104年8月28│ │ │ │日專家會議前，已知病患惡化個案數│ │ │ │無法達到解盲門檻289人，自104年11│ │ │ │月間起至105年1月間止，有使用本人│ │ │ │富邦證券帳戶賣出浩鼎公司股票78張│ │ │ │，惟矢口否認有違反證券交易法內線│ │ │ │交易犯行之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 6 │證人即浩鼎公司│證明自104年1月1日起擔任浩鼎公司 │ │ │醫務長陳純誠於│醫務長，負責本臨床試驗之執行，本│ │ │調查及偵查中之│臨床試驗屬單一樞紐試驗，浩鼎公司│ │ │證述 │於104年8月28日召開專家會議，已確│ │ │ │定原試驗計畫289人事件數無法達成 │ │ │ │之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 7 │證人即浩鼎公司│證明自103年起擔任浩鼎公司臨床專 │ │ │臨床專案經理梁│案經理，主要負責聯絡晉加公司，本│ │ │承忻於調查及偵│臨床試驗資料都是由晉加公司負責統│ │ │查中之證述 │整，伊將資料轉寄給陳純誠、許友恭│ │ │ │、廖宗志、游丞德等人。伊於104年8│ │ │ │月28日專家會議前，發現復發人數無│ │ │ │法達到289人，每個月增加人數非常 │ │ │ │少，浩鼎公司提前解盲原因就是公司│ │ │ │不想再等，因為試驗一定要看到數據│ │ │ │才能再進行下一步試驗之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 8 │證人即CDE執行 │1、浩鼎公司於104年6月12日，曾與C│ │ │長高純琇於調查│ DE承辦人員徐麗娟、賴怡君、詹 │ │ │及偵查中之證述│ 明曉等人討論惡化人數不足問題 │ │ │ │ ，CDE提醒浩鼎公司NDA會要求二 │ │ │ │ 個臨床試驗結果做驗證才會准， │ │ │ │ 也提醒浩鼎公司除非本臨床試驗 │ │ │ │ 有非常顯著療效，不然只有一個 │ │ │ │ 臨床試驗結果很難直接取得藥證 │ │ │ │ 之事實。 │ │ │ │2、浩鼎公司於104年10月27日，與CD│ │ │ │ E承辦人員徐麗娟、賴怡君、吳雅│ │ │ │ 琪等人諮商，結論雖同意變更為 │ │ │ │ LR判讀標準，但CR、LR判讀仍要 │ │ │ │ 獲得一致性療效，即兩者都要分 │ │ │ │ 析，且P值都要小於0.05之事實。│ │ │ │3、浩鼎公司應先向主管機關提出試 │ │ │ │ 驗計畫變更，經CDE同意變更後再│ │ │ │ 發布104年8月31日之重大訊息會 │ │ │ │ 比較適當，解盲時機必須依試驗 │ │ │ │ 計畫執行，若未依試驗計畫解盲 │ │ │ │ ，實驗結果恐怕很難獲得CDE認可│ │ │ │ ，一般技術性事項食藥署都會尊 │ │ │ │ 重CDE判斷之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 9 │證人即CDE新藥 │1、浩鼎公司試驗計畫預期惡化事件 │ │ │科技組組長詹明│ 數289人，惡化人數不如預期就有│ │ │曉於調查及偵查│ 可能影響到P值，直接解決辦法就│ │ │中之證述 │ 是增加收案人數，但廠商須有客 │ │ │ │ 觀資訊才有辦法算出須增加多少 │ │ │ │ 人數，但浩鼎公司沒有做期中分 │ │ │ │ 析，在這種狀況下通常只能在解 │ │ │ │ 盲後，取得充足資訊再設計下一 │ │ │ │ 階段試驗之事實。 │ │ │ │2、依浩鼎公司試驗計畫，本試驗只 │ │ │ │ 是一個單一試驗，並沒有兩個試 │ │ │ │ 驗，在申請查藥物查驗登記時， │ │ │ │ 法規單位會認定是否屬於樞紐試 │ │ │ │ 驗，通常需要兩個樞紐試驗，若 │ │ │ │ 以單一樞紐試驗申請查驗登記， │ │ │ │ 試驗結果必須符合具有高度顯著 │ │ │ │ 統計學意義與臨床效益之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │10 │證人即CDE統計 │1、依浩鼎公司試驗計畫設計事件數 │ │ │獨立審查員吳雅│ 要達到289人才會達到90%檢定力 │ │ │琪於調查及偵查│ ，如果事件數愈少，檢定力就會 │ │ │中之證述 │ 愈低，看到P< 0.05機會就愈低，│ │ │ │ 總結來說，檢定力不夠，試驗越 │ │ │ │ 不容易達到顯著結果之事實。 │ │ │ │2、浩鼎公司於104年6月12日與CDE諮│ │ │ │ 商會議結論為：浩鼎公司事件數 │ │ │ │ 不足，如果仍想在事件數不到289│ │ │ │ 的情況下進行最後分析，必須要 │ │ │ │ 送變更計畫書進來審查，並提供 │ │ │ │ 理由。即使在事件數不到289情況│ │ │ │ 下，試驗結果是顯著的，仍然可 │ │ │ │ 以送新藥審查，但只有一個確認 │ │ │ │ 性試驗，就要看試驗結果的穩健 │ │ │ │ 性，也就是P值要非常小（小於0.│ │ │ │ 001），次要療效指標、次群體分│ │ │ │ 析都要支持藥物確實有療效的結 │ │ │ │ 果之事實。 │ │ │ │3、CDE於104年10月27日同意浩鼎公 │ │ │ │ 司變更判讀方式，但要求CR、LR │ │ │ │ 判讀都要達到一致性療效結果， │ │ │ │ 就是兩者P值均小於0.05，而且提│ │ │ │ 醒浩鼎公司只做一個樞紐試驗， │ │ │ │ 我們還會審查結果是否高度顯著 │ │ │ │ ，也就是P值小於0.001，還有次 │ │ │ │ 要指標及次群體分析也要顯示一 │ │ │ │ 致性結果，所以CDE事實上是否准│ │ │ │ 浩鼎公司變更之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │11 │證人即CDE新藥 │1、浩鼎公司於104年6月12日與CDE諮│ │ │科技組小組長賴│ 商建議為：浩鼎公司如果要以較 │ │ │怡君於調查及偵│ 少事件數解盲，必須要食藥署送 │ │ │查中之證述 │ 變更試驗計畫書，另該新藥只進 │ │ │ │ 行過一次樞紐性試驗，若要送新 │ │ │ │ 藥審查，不僅統計結果要很顯著 │ │ │ │ （P值要很小），且主要療效指標│ │ │ │ 結果，次族群療效也都要一致之 │ │ │ │ 事實。 │ │ │ │2、浩鼎公司當時面臨惡化人數不足 │ │ │ │ 問題，伊認為該試驗預估療效（ │ │ │ │ 危險比為0.67）過於樂觀，因為 │ │ │ │ 預估療效並沒有前期試驗之基礎 │ │ │ │ ，加上收納病人差異性很大，浩 │ │ │ │ 鼎公司也沒有第二期試驗可做參 │ │ │ │ 考，所以建議提早結束試驗，將 │ │ │ │ 試驗轉換成探索性試驗，移作下 │ │ │ │ 一期試驗參考之事實。 │ │ │ │3、CDE於104年10月27日同意浩鼎公 │ │ │ │ 司增加解盲條件及變更判讀方式 │ │ │ │ ，但要求CR、LR判讀都要獲得一 │ │ │ │ 致性療效結果，且各時間危險比 │ │ │ │ 都要維持一致，也就是兩者P值均│ │ │ │ 小於0.05，而且數值不能相去甚 │ │ │ │ 遠，所以上述變更對CDE審查而言│ │ │ │ 並沒有改變，浩鼎公司與會人員 │ │ │ │ 也都同意之事實。 │ │ │ │4、依浩鼎公司試驗計畫，本試驗只 │ │ │ │ 是一個單一之三期試驗。一般查 │ │ │ │ 藥物查驗登記需要兩個樞紐試驗 │ │ │ │ ，若以單一樞紐試驗申請新藥查 │ │ │ │ 驗登記，試驗結果必須符合具有 │ │ │ │ 高度顯著之統計學意義與臨床效 │ │ │ │ 益，且於浩鼎公司與CDE諮詢會議│ │ │ │ 時有提醒浩鼎公司之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │12 │證人即CDE輔導 │1、浩鼎公司因惡化人數不如預期， │ │ │中心主任徐麗娟│ 於104年6月12日至CDE詢問如何處│ │ │於調查及偵查中│ 理，CDE答覆應變更試驗計畫書，│ │ │之證述 │ 但廠商要變更的是減少事件數， │ │ │ │ 而減少事件數對廠商不利，因為 │ │ │ │ 檢定力會變低，檢定力降低可能 │ │ │ │ 使有效藥無法證明其有效，另外 │ │ │ │ 提醒浩鼎公司，他們只做一個樞 │ │ │ │ 紐試驗，如果要得到很好的結果 │ │ │ │ ，就必須達到會議結論所指之此 │ │ │ │ 臨床試驗結果須顯示相當可靠且 │ │ │ │ 極強之統計學上有意義之臨床益 │ │ │ │ 處，且重覆執行另一個確認療效 │ │ │ │ 之臨床試驗將引發倫理上爭議時 │ │ │ │ ，憑此單一試驗或許可支持藥物 │ │ │ │ 療效之條件之事實。 │ │ │ │2、CDE雖於104年10月27日變更判讀 │ │ │ │ 方式，但我們要求CR、LR判讀都 │ │ │ │ 要達到一致性療效結果，所謂一 │ │ │ │ 致性療效結果，就是兩者判讀之 │ │ │ │ P值都必須小於0.05，而且提醒浩│ │ │ │ 鼎公司只做一個樞紐試驗，即使 │ │ │ │ P值小於0.05，也不可能通過我們│ │ │ │ 的審查，我們一致的見解必須P值│ │ │ │ 遠小於0.05之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │13 │證人即CDE新藥 │1、CDE係經衛生福利部授權審查新藥│ │ │科技組資深統計│ 查驗登記和臨床試驗的技術審查 │ │ │審查員王玫於偵│ 由CDE提出建議，衛生福利部做最│ │ │查中之證述 │ 終決定之事實。 │ │ │ │2、臨床試驗第一、二期都可以稱做 │ │ │ │ 是探索性試驗，因為是探索性所 │ │ │ │ 以在試驗人數上通常沒有檢定力 │ │ │ │ （POWER）的考量，人數上通常未│ │ │ │ 經嚴格估算。第三期臨床試驗通 │ │ │ │ 常為療效、安全性確認試驗，所 │ │ │ │ 以設計上要求較為嚴謹，避免評 │ │ │ │ 估偏差，包括納入排除條件必須 │ │ │ │ 符合所宣稱的適應症，試驗程序 │ │ │ │ 必須嚴謹，必須事先決定主要療 │ │ │ │ 效指標，要有適當統計分析方法 │ │ │ │ ，樣本數的估計就必須有檢定力 │ │ │ │ 之考量。 │ │ │ │3、浩鼎公司本臨床試驗假設風險比 │ │ │ │ 是0.67（效果量），即3分之2， │ │ │ │ 實驗組PFS存活中位數是9個月， │ │ │ │ 對照組是6個月，這是浩鼎公司假│ │ │ │ 設之療效大小，根據假設隨機分 │ │ │ │ 派實驗組與對照組的比例2:1計算│ │ │ │ 得到289個事件，依照公式去算是│ │ │ │ 沒有錯，效果量之假設必須在早 │ │ │ │ 期試驗中得到數據。 │ │ │ │4、浩鼎公司解盲結果主要療效指標 │ │ │ │ 不具統計上意義，就統計上結果 │ │ │ │ 而言，這個試驗是失敗的。而達 │ │ │ │ 到統計上有意義水準是必要條件 │ │ │ │ ，一旦必要條件達成，我們會重 │ │ │ │ 視的是效果量，因為效果量很大 │ │ │ │ ，檢定力也會跟著提升。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │14 │證人即浩鼎公司│1、本臨床試驗總共收治受測病患349│ │ │OBI-822臨床試 │ 人，同時對受測者進行雙盲試驗 │ │ │驗計畫主持人黃│ ，每個病人治療期間9個月，9個 │ │ │俊升於調查及偵│ 月期滿則不接受本案治療僅進行 │ │ │查中之證述 │ 追蹤；若未達9個月即惡化，則不│ │ │ │ 再予以治療，於104年8月25日收 │ │ │ │ 治最後一位病人。 │ │ │ │2、浩鼎公司陳純誠曾召集臨床試驗 │ │ │ │ 委員開會，提出惡化人數不足問 │ │ │ │ 題，並提出改為以LR判讀之可能 │ │ │ │ 性。惡化人數不足未達標準可能 │ │ │ │ 是LR或CR落差太大，有可能是實 │ │ │ │ 驗組及對照組雙方狀況都很好， │ │ │ │ 當時擔心這樣子實驗永遠無法終 │ │ │ │ 結，所以在104年10月底時提出2 │ │ │ │ 個試驗修正案，將CR改為LR及另 │ │ │ │ 外將分析時間從單一個案數289，│ │ │ │ 再額外加第1個收案滿4年及最終 │ │ │ │ 收案滿1年即可進行解盲之事實。│ ├──┼───────┼────────────────┤ │15 │證人即臺大醫院│1、復發人數不足臨床試驗檢定力會 │ │ │臨床試驗中心主│ 受到影響，因為復發人數跟檢定 │ │ │任陳建緯於調查│ 力成正本，檢定力越低，P值達統│ │ │及偵查中之證述│ 計上顯著意義之機會越低。若復 │ │ │ │ 發人數差距過大，評估短時間內 │ │ │ │ 無法達到，就沒有再繼續行試驗 │ │ │ │ 意義之事實。 │ │ │ │2、依浩鼎公司專家會議資料，除了 │ │ │ │ 復發人數遠低於289人，CR跟LR之│ │ │ │ 間有滿大差異，事後CR變成LR可 │ │ │ │ 能原因是為了使復發人數從162人│ │ │ │ 增加到240人，加強統計上檢定力│ │ │ │ ，不過檢定力還是無法達到試驗 │ │ │ │ 計畫書所要求之289人，由此我們│ │ │ │ 可以預見這個試驗達到原本endpo│ │ │ │ int的機會不大之事實。 │ │ │ │3、復發人數未達289個案而將分析時│ │ │ │ 機做變更，在試驗來說絕對是一 │ │ │ │ 件重要事項，復發人數不足屬於 │ │ │ │ 重大訊息一部分，如果沒有對外 │ │ │ │ 揭露是不對等資訊之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │16 │證人即臺灣大學│1、復發事件數不足對於檢定力會有 │ │ │醫學院臨床醫學│ 嚴重不足，檢定力不夠P值就不可│ │ │研究所教授陳培│ 靠，事件不足通常有兩個作法， │ │ │哲於調查及偵查│ 一是延長試驗期間直到達成預定 │ │ │中之證述 │ 事件數，另一作法就是終止試驗 │ │ │ │ 之事實。 │ │ │ │2、依浩鼎公司專家會議資料，當時 │ │ │ │ 有2個問題，一是CR跟LR方式評估│ │ │ │ 事件數有嚴重落差，另一個問題 │ │ │ │ 是惡化事件人數無法達到預設289│ │ │ │ 人，在這種狀況下解盲，就不可 │ │ │ │ 能達到原本檢定力，就無法達到 │ │ │ │ 統計上顯著意義之事實。 │ │ │ │3、浩鼎公司因未達復發人數289人解│ │ │ │ 盲門檻，進而申請變更解盲條件 │ │ │ │ 是重大訊息，對投資人非常重要 │ │ │ │ ，必需對外揭露之事實。 │ │ │ │4、通常新藥審查不能只有單一試驗 │ │ │ │ ，原則上需要兩個以上設計良好 │ │ │ │ 且有對照組之試驗，除非此藥物 │ │ │ │ 目前市面上沒有，非常急迫，才 │ │ │ │ 可以用單一試驗，伊同意CDE統計│ │ │ │ 人員看法，代表浩鼎公司本試驗 │ │ │ │ 計畫幾乎不可能通過主管機關新 │ │ │ │ 藥審查之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │17 │證人陳鈴津於調│1、浩鼎公司於104年8月28日專家會 │ │ │查及偵查中之證│ 議結論：維持CR判讀標準，但還 │ │ │述 │ 是要判斷LR之數據，並看其中差 │ │ │ │ 異性；修正試驗計畫；從統計分 │ │ │ │ 析看起來，2015年第4季至2016年│ │ │ │ 第1季不會有太多變化，預估至20│ │ │ │ 16年5月以後會呈現水平數據資料│ │ │ │ ，也就是不會改變，如果趨勢不 │ │ │ │ 變要解盲的話，希望能在ASCO會 │ │ │ │ 議上報告。浩鼎公司決定參加 │ │ │ │ ASCO會議，解盲前又要綜整報告 │ │ │ │ 資料，所以專家會議決定解盲時 │ │ │ │ 間為105年2月中旬之事實。 │ │ │ │2、浩鼎公司統計顧問張念中於上述 │ │ │ │ 專家會議提到以CR及LR的判讀方 │ │ │ │ 法都離解盲條件289人還有很長一│ │ │ │ 段時間之事實。 │ │ │ │3、浩鼎公司於105年2月21日專家會 │ │ │ │ 議主要討論解盲後之分析結果， │ │ │ │ PFS並沒有看到顯著差異，P值蠻 │ │ │ │ 高之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │18 │證人鄭安理於調│1、復發人數不足統計上代表意義就 │ │ │查及偵查中之證│ 是檢定力不夠，試驗就會容易產 │ │ │述 │ 生不顯著之結果，當時在這種情 │ │ │ │ 況下解盲冒險的是廠商，主管機 │ │ │ │ 關通常不會表示意見，除非藥效 │ │ │ │ 比預期中要好非常多，否則解盲 │ │ │ │ 結果不顯著機會相對會較高，依 │ │ │ │ 其個人經驗新藥開發要過關機會 │ │ │ │ 不高之事實。 │ │ │ │2、參加浩鼎公司104年8月28日專家 │ │ │ │ 會議結論共識為維持CR判讀，增 │ │ │ │ 加CR CENSOR掉之惡化事件及浩鼎│ │ │ │ 公司決定於105年第1季解盲，解 │ │ │ │ 盲時間定在105年第1季是浩鼎公 │ │ │ │ 司政策之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │19 │證人翁啟惠於調│1、參加浩鼎公司104年8月28日專家 │ │ │查及偵查中之證│ 會議，召開會議前陳純誠有簡報 │ │ │述 │ 復發人數確定未達試驗計畫289事│ │ │ │ 件數之事實。 │ │ │ │2、浩鼎公司提前解盲從常理推論， │ │ │ │ 應該得到TFDA之准許，浩鼎公司 │ │ │ │ 沒有告訴伊提前解盲沒有經過TFD│ │ │ │ A准許這件事之事實。 │ │ │ │3、伊係於浩鼎公司於105年2月21日 │ │ │ │ 專家會議才知道臨床試驗P值未達│ │ │ │ 標之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │20 │證人陳建仁於偵│1、參加浩鼎公司104年8月28日專家 │ │ │查中之證述 │ 會議討論復發人數及CR、LR判讀 │ │ │ │ 不一致問題，試驗計畫是採CR判 │ │ │ │ 讀方式，建議仍以CR判讀方式為 │ │ │ │ 主，除非申請主管機關變更試驗 │ │ │ │ 計畫，CR改成LR屬試驗計畫重大 │ │ │ │ 事項，浩鼎公司會議結論仍維持 │ │ │ │ CR判讀，並加入第二試驗終點及 │ │ │ │ 於105年第1季解盲之事實。 │ │ │ │2、浩鼎公司104年8月28日剛開完專 │ │ │ │ 家會議，不可能於104年8月31日 │ │ │ │ 就獲得主管機關之變更同意，依 │ │ │ │ 浩鼎公司於104年8月31日發布之 │ │ │ │ 重大訊息，以專家意見來說就是 │ │ │ │ 浩鼎公司準備結束這個臨床試驗 │ │ │ │ 計畫。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │21 │證人楊泮池於偵│1、參加浩鼎公司104年8月28日專家 │ │ │查中之證述 │ 會議，討論解決臨床試驗發生事 │ │ │ │ 件數較少及CR、LR判讀有誤差存 │ │ │ │ 在問題，陳純誠於會議召開前有 │ │ │ │ 先講開會目的，開會時已確定事 │ │ │ │ 件數無法達到浩鼎公司試驗計畫 │ │ │ │ 設定標準，也是會議討論重點， │ │ │ │ 浩鼎公司在這次會議決定提前解 │ │ │ │ 盲並終止試驗，提前解盲是一個 │ │ │ │ 冒險，在療效特別好情況下P值就│ │ │ │ 會過，但在雙盲試驗下是沒有辦 │ │ │ │ 法知道療效比預期好之事實。 │ │ │ │2、浩鼎公司決定於105年第1季解盲 │ │ │ │ 是專家會議討論出來，因為再觀 │ │ │ │ 察也沒辦法達到計畫事件數，且 │ │ │ │ 浩鼎公司希望在105年之ASCO年會│ │ │ │ 提出報告資料，計算出最後資料 │ │ │ │ 統計切點，最好解盲時間就是105│ │ │ │ 年第1季之事實。 │ │ │ │3、浩鼎公司應該先經過主管機關同 │ │ │ │ 意變更試驗計畫解盲條件，如主 │ │ │ │ 管機關不同意變更，將來申請藥 │ │ │ │ 證時會有一定風險之事實。 │ │ │ │4、衛生福利部後來雖同意浩鼎公司 │ │ │ │ 更改LR判讀標準，並沒有使浩鼎 │ │ │ │ 公司試驗結果更有利之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │22 │證人即浩鼎公司│1、自100年11月間起擔任浩鼎公司財│ │ │財務處長王振東│ 務處長及代理發言人之事實。 │ │ │於調查及偵查中│2、浩鼎公司重大訊息發布流程係由 │ │ │之證述 │ 財務處提供主管機關發布格式， │ │ │ │ 交由重大訊息權責單位填寫，向 │ │ │ │ 櫃買中心確認內容，簽給總經理 │ │ │ │ 被告黃秀美核准後上傳至公開資 │ │ │ │ 訊觀測站，OBI-822試驗權責主管│ │ │ │ 是陳純誠，由陳純誠擬稿，跟被 │ │ │ │ 告黃秀美討論經核准後由財務處 │ │ │ │ 上傳。 │ │ │ │3、浩鼎公司主管會報有報告OBI-822│ │ │ │ 試驗相關進程，被告黃秀美、游 │ │ │ │ 丞德及醫務長陳純誠會在場，也 │ │ │ │ 會請醫學處長被告廖宗志報告之 │ │ │ │ 事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │23 │證人即浩鼎公司│1、受被告張念慈指示擔任Alpha公司│ │ │財務處資深經理│ 、泰裕公司玉山證券帳戶之下單 │ │ │張穗芬於調查及│ 受任人，依被告張念慈指示下單 │ │ │偵查中之證述 │ 出賣所持有之浩鼎公司股票及調 │ │ │ │ 度資金之事實。 │ │ │ │2、負責浩鼎公司重大訊息上傳至公 │ │ │ │ 開資訊觀測站，發布重大訊息通 │ │ │ │ 常是媒體刊登浩鼎公司新聞，櫃 │ │ │ │ 買中心請公司回應，由財務處將 │ │ │ │ 格式提供給各權責單位填寫，經 │ │ │ │ 彙整後給櫃買中心審查，再由王 │ │ │ │ 振東簽給總經理即被告黃秀美核 │ │ │ │ 准後上傳至公開資訊觀測站之事 │ │ │ │ 實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │24 │證人即浩鼎公司│證明浩鼎公司防火牆非常嚴密，被告│ │ │營運長孟芝雲於│黃秀美針對臨床試驗、研發相關內容│ │ │調查及偵查中之│會另外召開個別部門會議討論，由被│ │ │證述 │告游丞德及陳純誠等醫事相關人員參│ │ │ │與，有關臨床試驗在浩鼎公司屬極機│ │ │ │密事項，只有特定小組人員可以知道│ │ │ │，如張念慈、許友恭、黃秀美、游丞│ │ │ │德、陳純誠等人之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │25 │證人即晉加公司│1、晉加公司受浩鼎公司委託進行OBI│ │ │資料處理與統計│ -822臨床試驗數據資料管理、統 │ │ │處長陳慕義於調│ 計分析及分析計畫書、研究報告 │ │ │查及偵查中之證│ 之撰寫等事項。 │ │ │述 │2、晉加公司定期將臨床試驗數據， │ │ │ │ 包含惡化人數及分析結果交給浩 │ │ │ │ 鼎公司，每次進度報告都會有以 │ │ │ │ CR、LR分析方法產生之惡化人數 │ │ │ │ ，後來發現CR、LR之惡化判斷不 │ │ │ │ 一致，大約有30% 誤差之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │26 │證人即晉加公司│1、晉加公司受浩鼎公司委託進行OBI│ │ │統計分析師陳家│ -822臨床試驗數據分析等業務， │ │ │慧於調查及偵查│ 伊負責資料處理及統計分析。 │ │ │中之證述 │2、晉加公司自104年3、4月開始，就│ │ │ │ 有針對無疾病存活期及試驗樣本 │ │ │ │ 基本資料等事項，每個月進行分 │ │ │ │ 析，自104年9月起，由伊負責將 │ │ │ │ 分析結果以EXCEL檔傳送予浩鼎公│ │ │ │ 司陳純誠等人。 │ │ │ │3、浩鼎公司在解盲前，曾委託晉加 │ │ │ │ 公司做過二次盲性分析，伊做了 │ │ │ │ 二次結果P值及試驗評估指標均沒│ │ │ │ 有顯著差異，二次盲性分析均以 │ │ │ │ 注射部位有無紅腫不良反應來做 │ │ │ │ 分組。 │ │ │ │4、浩鼎公司解盲資料之蒐集係以104│ │ │ │ 年11月1日做為資料切點，並以此│ │ │ │ 試驗數據來進行盲性分析。 │ │ │ │5、依提示之扣案電子郵件顯示，浩 │ │ │ │ 鼎公司陳純誠曾於104年6月23日 │ │ │ │ 以電子郵件請劉庭維以每位受試 │ │ │ │ 者IgG、IgM抗體之最大值是否大 │ │ │ │ 於基期（即未施打藥物前）IgG、│ │ │ │ IgM抗體做為二者分類之標準去跑│ │ │ │ PFS之結果。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │27 │證人即晉加公司│1、晉加公司受浩鼎公司委託進行OBI│ │ │技術處經理張峻│ -822臨床試驗之執行，伊負責個 │ │ │榮於調查及偵查│ 案報告表之設計修改及資料輸入 │ │ │中之證述 │ 等事項。 │ │ │ │2、浩鼎公司解盲收集受試者資料係 │ │ │ │ 以104年11月1日為切點做解盲數 │ │ │ │ 據分析，浩鼎公司委託晉加公司 │ │ │ │ 做二次盲性分析，都是以此數據 │ │ │ │ 為基礎。 │ │ │ │3、浩鼎公司以復發人數289人為解盲│ │ │ │ 標準，係統計人員從歷史統計經 │ │ │ │ 驗數據中，建立假說計算出289人│ │ │ │ 最可以彰顯試驗之有效性及正確 │ │ │ │ 性。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │28 │證人即晉加公司│1、伊於99年進入晉加公司擔任統計 │ │ │統計師劉庭維於│ 師，於104年9月4日離職，有參與│ │ │調查及偵查中之│ 浩鼎公司委託進行OBI-822臨床試│ │ │證述 │ 驗之資料處理及統計分析，每月 │ │ │ │ 均會提供現階段臨床試驗數據製 │ │ │ │ 作出來之PFS線圖、惡化人數及原│ │ │ │ 始資料，以電子郵件寄浩鼎公司 │ │ │ │ 陳純誠、梁承忻等人，並與浩鼎 │ │ │ │ 公司人員討論之事實。 │ │ │ │2、浩鼎公司大約於103年底、104年 │ │ │ │ 初就發現試驗計畫書的假設（實 │ │ │ │ 驗組PFS為9個月，對照組為6個月│ │ │ │ ）與實際收案狀況有差距，經過 │ │ │ │ 近幾年醫學發展，乳癌控制比過 │ │ │ │ 去好，所以發現所有受試者之PFS│ │ │ │ 都大幅延長，代表實驗要達到預 │ │ │ │ 期成果，可能要增加收案人數， │ │ │ │ 但當時已經不可能增加收案人數 │ │ │ │ ；不增加收案人數會影響本試驗 │ │ │ │ 成功機率，浩鼎公司因為已經停 │ │ │ │ 止收案，所以沒有任何作為，只 │ │ │ │ 想把實驗做完之事實。 │ │ │ │3、浩鼎公司於104年8月之專家會議 │ │ │ │ 資料，當時取得之所有病患數據 │ │ │ │ 大概已有8成以上，非常接近解盲│ │ │ │ 後分析數據，伊本來要參與該次 │ │ │ │ 專家會議，但陳純誠表示專家會 │ │ │ │ 議是浩鼎公司機密，所以不讓CRO│ │ │ │ 代表參與。浩鼎公司開完專家會 │ │ │ │ 議後，表示要提前試驗時程，說 │ │ │ │ 是為了投稿國際期刊之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │29 │證人即丘以思公│1、丘以思公司受浩鼎公司委託進行O│ │ │司專案經理林雨│ BI-822臨床試驗計畫中向受託臨 │ │ │青於調查及偵查│ 床實驗醫院收取受試者資料，再 │ │ │中之證述 │ 將資料提供予晉加公司之事實。 │ │ │ │2、受測者施打安慰劑通常不會有反 │ │ │ │ 應，但OBI-822是類似疫苗藥物，│ │ │ │ 所以可以從注射後身體是否使IgG│ │ │ │ 、IgM抗體數值提升，來判斷該病│ │ │ │ 人施打的是安慰劑或OBI-822之事│ │ │ │ 實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │30 │證人魏良砡於偵│1、伊所持有之浩鼎公司股票係許友 │ │ │查中之證述 │ 恭所贈與，有於104年10月15日至│ │ │ │ 104年11月17日賣出浩鼎公司股票│ │ │ │ 103張，做為伊與許友恭在美國共│ │ │ │ 同繳交稅款，伊大部分是使用網 │ │ │ │ 路下單，於104年11月17日那筆是│ │ │ │ 在機場用電話下單，下單時許友 │ │ │ │ 恭在旁邊之事實。 │ │ │ │2、伊賣出股票前有向許友恭詢問什 │ │ │ │ 麼時候可以賣，許友恭只說1次不│ │ │ │ 要賣出超過10張之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │31 │證人即玉山證券│1、伊係浩鼎公司高階主管張念慈、 │ │ │營業員徐慧甄於│ 許友恭、黃秀美、游丞德及魏良 │ │ │調查及偵查中之│ 砡之接單營業員，張念慈委託張 │ │ │證述 │ 穗芬處理所持有Alpha公司、泰裕│ │ │ │ 公司之浩鼎公司股票。 │ │ │ │2、許友恭於104年4月7日至104年11 │ │ │ │ 月17日陸續賣出中裕公司股票， │ │ │ │ 但同時期並未買賣浩鼎公司股票 │ │ │ │ ，其妻魏良砡則於104年10月15日│ │ │ │ 至104年11月17日有陸續賣出浩鼎│ │ │ │ 公司股票之事實。 │ └──┴───────┴────────────────┘ （二）非供述證據 ┌──┬───────┬────────────────┐ │編號│證據名稱 │ 待證事實 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 1 │櫃買中心105年3│1、證明浩鼎公司於104年8月31日公 │ │ │月16日證櫃視字│ 告重大訊息股價開始呈現上漲之 │ │ │第00000000000 │ 事實。 │ │ │號函暨檢附浩鼎│2、證明MSCI於104年11月13日公告將│ │ │公司股票104年1│ 浩鼎公司股票納入成分股，同日 │ │ │1月13日至105年│ 浩鼎公司公告解盲時間提早至105│ │ │2月19日期間之 │ 年2月底前，股價自104年11月中 │ │ │交易分析意見書│ 旬起漲。浩鼎公司於105年2月21 │ │ │及附件、浩鼎公│ 日公布新藥OBI-822臨床試驗結果│ │ │司股價走勢圖及│ 未達主要療效終點，該股票價格 │ │ │個股日成交資訊│ 於105年2月22日起至同年2月24日│ │ │1份 │ 止連續3日開盤跳空跌停之事實。│ │ │ │3、浩鼎公司於104年11月13日發布重│ │ │ │ 大訊息：「經內部討論，依現況 │ │ │ │ 評估解盲時間點可能落在明年2月│ │ │ │ 底，未來情況若有所變動將依規 │ │ │ │ 定即時公告，讓投資人知悉」之 │ │ │ │ 事實。 │ │ │ │4、證明浩鼎公司於105年2月21日發 │ │ │ │ 布重大訊息：「本公司OBI-822臨│ │ │ │ 床試驗解盲初步數據顯示，雖本 │ │ │ │ 試驗尚未達到主要療效終點，但 │ │ │ │ 證實OBI-822具產生抗體的能力，│ │ │ │ 且對能產生有效抗體的族群有非 │ │ │ │ 常顯著之臨床意義」之事實。 │ │ │ │5、證明浩鼎公司於105年2月21日公 │ │ │ │ 告解盲結果，浩鼎公司股票連續 │ │ │ │ 跌停4日，股價自105年2月19日收│ │ │ │ 盤價681元，跌至105年3月4日收 │ │ │ │ 盤價455元，跌幅33.19%。 │ │ │ │6、證明浩鼎公司內部人被告黃秀美 │ │ │ │ 、游丞德、廖宗志、許友恭（其 │ │ │ │ 妻魏良砡）等人主要賣出時間為 │ │ │ │ 104年10月、11月及105年1月間之│ │ │ │ 事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 2 │櫃買中心提供Al│證明被告張念慈使用Alpha公司及泰 │ │ │pha公司、泰裕 │裕公司證券帳戶；被告黃秀美、游丞│ │ │公司及黃秀美、│德、廖宗志使用本人證券帳戶，被告│ │ │游丞德、廖宗志│許友恭利用其妻魏良砡證券帳戶，分│ │ │等人證券帳戶開│別於犯罪事實欄七所示之時間，出售│ │ │戶資料及交易明│浩鼎公司股票之事實。 │ │ │細資料影本各1 │ │ │ │份 │ │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 3 │衛生福利部食品│1、浩鼎公司本試驗計畫療效/安全評│ │ │藥物管理署105 │ 估指標所採用之統計方法：所有 │ │ │年4月1日FDA藥 │ 主要療效指標的統計檢定（包含 │ │ │字第0000000000│ 期中分析）將會以雙尾檢定0.05 │ │ │函暨所附浩鼎公│ 顯著水準計算，信賴區間為95%。│ │ │司OBP-822藥品 │ 主要療效指標分析將會評估已接 │ │ │臨床試驗計畫申│ 受隨機分配且至少服用一次試驗 │ │ │請相關資料 │ 藥物OPT-822/OPT-821或對照藥物│ │ │ │ 的受試者。樣本數經由以下方式 │ │ │ │ 估算。在對照組受試者的無疾病 │ │ │ │ 進展存活期中位數為6個月，試驗│ │ │ │ 組為9個月（增加50%）假設下， │ │ │ │ 依據指數分布，無疾病進展存活 │ │ │ │ 期中位數3個月的差異，代表PBS │ │ │ │ 組在兩年無疾病進展存活率為6. │ │ │ │ 25%，而OPT-822/821組則增加為1│ │ │ │ 5.75%（也就是風險比率0.667） │ │ │ │ 。這同樣也代表風險率在PBS組為│ │ │ │ 1.386時，OPT822/821組將減少至│ │ │ │ 0.924。假設本試驗兩年收案穩定│ │ │ │ 進行，在兩年追蹤期，隨機分配 │ │ │ │ 比例2：1（試驗組：對照組）。 │ │ │ │ 雙尾檢定5%顯著水準設定下，需 │ │ │ │ 要303位可評估的受試者納入本試│ │ │ │ 驗（試驗組202位受試者，對照組│ │ │ │ 101位受試者），使統計分析具有│ │ │ │ 90%統計檢定力以及評估此兩組無│ │ │ │ 疾病進展存活期中位數3個月的差│ │ │ │ 異（9個月v.s6 個月），或是評 │ │ │ │ 估兩年無疾病進展存活期中位數 │ │ │ │ 50%的差異。調整後期中分析樣本│ │ │ │ 數為306（=303*1.007）。若假設│ │ │ │ 缺損/無法評估率為10%，預期342│ │ │ │ 位受試者將會產生289個事件，一│ │ │ │ 旦達289個無疾病進展存活事件，│ │ │ │ 將進行最後分析。 │ │ │ │2、試驗計畫版本有數次變更，最後 │ │ │ │ 有加入最後分析條件：第1位受試│ │ │ │ 者納入試驗4年後及最後1位受試 │ │ │ │ 者納入1年後。 │ │ │ │3、本試驗最終實際納入受試人數為 │ │ │ │ 349人。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 4 │浩鼎公司103年 │證明浩鼎公司公告內容為：「…本公│ │ │11月13日重大訊│司於103年7月21日OBI-822隨機雙盲 │ │ │息1份 │第二/三期乳癌臨床試驗已達到342位│ │ │ │病人收案目標。至於本臨床試驗之結│ │ │ │果，將於最後收案病人完成療程後，│ │ │ │本公司將進行解盲及數據分析方能確│ │ │ │定，進而向台灣食品藥物管理署(TFD│ │ │ │A)申請新藥查驗登記審查(NDA)」之 │ │ │ │重大訊息。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 5 │浩鼎公司104年1│證明浩鼎公司於104 年1 月30日會議│ │ │月30日會議紀錄│中，針對無法達到解盲PD人數289 人│ │ │1份 │事件，由陳純誠繼續領導團隊考量LR│ │ │ │判讀PD人數及統計上檢定力減少，估│ │ │ │算最佳解盲時間點，再向浩鼎公司高│ │ │ │階主管報告之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 6 │浩鼎公司104年6│證明浩鼎公司決定維持以CR方式判讀│ │ │月25日在美國聖│主要療效指標，並修正試驗計畫達到│ │ │地牙哥召開之會│TFDA要求之事實。 │ │ │議紀錄1份 │ │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 7 │浩鼎公司104年6│1、證明浩鼎公司公告主旨：「澄清 │ │ │月4日重大訊息1│ 說明海外法說會簡報檔內容及媒 │ │ │份 │ 體相關報導」，並於公告事項7（│ │ │ │ 3）：「依試驗計畫，當惡化人數│ │ │ │ 達289人（獨立判讀中心Central │ │ │ │ Read數據）本公司得進行解盲。 │ │ │ │ OBI-822試驗計畫自2011年1月收 │ │ │ │ 第一位病人迄今約四年半，病患 │ │ │ │ 惡化人數（PD）至今年5月醫師報│ │ │ │ 告人數（Local read）為229人。│ │ │ │ 本公司將在八月召開專家會議， │ │ │ │ 決定解盲時機。由於PD係依實際 │ │ │ │ 狀況，浩鼎從未預估PD人數…」 │ │ │ │ 之事實。 │ │ │ │2、惟查，浩鼎公司始終均有掌握試 │ │ │ │ 驗中PD人數進度，且當時已發現 │ │ │ │ PD人數累積緩慢，要達到解盲標 │ │ │ │ 準289人機率極微及CR、LR判讀方│ │ │ │ 式有嚴重落差，然本重大訊息僅 │ │ │ │ 公布以LR方式判讀之PD人數（229│ │ │ │ 人），未公布CR判讀PD人數及距 │ │ │ │ 試驗計畫所定解盲條件尚有明顯 │ │ │ │ 差距之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 8 │CDE於104年6月 │1、浩鼎公司於104年6月12日，就疾 │ │ │12日指標案諮詢│ 病復發之病例數無法於時間內達 │ │ │會議紀錄1份 │ 到預期289事例評估終點，與CDE │ │ │ │ 相關承辦人員進行討論。 │ │ │ │2、針對上述議題CDE提出建議如下：│ │ │ │ ⑴尊重浩鼎公司決定減少PFS 事件 │ │ │ │ 數來縮短試驗時程，但事件數減 │ │ │ │ 少會導致檢定力降低，其風險由 │ │ │ │ 浩鼎公司自行評估及承擔，若PFS│ │ │ │ 事件數減少後，試驗結果仍達統 │ │ │ │ 計上顯著差異，則需考量證據力 │ │ │ │ 強度，如是否具有臨床意義，各 │ │ │ │ 次族群療效是否一致等。原則上 │ │ │ │ ，對於新機轉藥品，須要執行至 │ │ │ │ 少兩個設計良好之樞紐試驗以支 │ │ │ │ 持藥物之療效安全性。若只執行 │ │ │ │ 一個樞紐試驗，則此臨床試驗結 │ │ │ │ 果須顯示相當可靠且極強之統計 │ │ │ │ 學上有意義之臨床益處，且重覆 │ │ │ │ 執行另一個確認療效之臨床試驗 │ │ │ │ 將引發倫理上爭議時，憑此單一 │ │ │ │ 試驗或許可支持藥物之療效。 │ │ │ │ ⑵若維持PFS 事件數仍為289 ，但 │ │ │ │ PFS 的判定方式由central │ │ │ │ reading 改為local reading ， │ │ │ │ 則此臨床試驗不被認定為樞紐試 │ │ │ │ 驗，僅可視為探索性試驗之事實 │ │ │ │ 。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │ 9 │浩鼎公司104年8│1、依浩鼎公司專家會議資料顯示， │ │ │月28日專家會議│ 以CR判讀復發人數僅162人，LR判│ │ │資料1份 │ 讀復發人數為240人，即使採用LR│ │ │ │ 判讀方式，加上當時尚待追蹤之4│ │ │ │ 9個案數全部復發，亦無法達到原│ │ │ │ 試驗計畫所訂定289復發事件數最│ │ │ │ 後分析條件之事實。 │ │ │ │2、要得到HR=0.667，以CR方式判讀 │ │ │ │ 最大檢定力只有74.74%之事實。 │ │ │ │3、為解決PD人數不足方法有四項， │ │ │ │ 第一點：須增加受試者300人至 │ │ │ │ 350人，延長試驗時間2至3年。第│ │ │ │ 二點：延長追蹤期間，惟此無法 │ │ │ │ 解決問題。第三點：CR改為LR， │ │ │ │ 須修正試驗計畫。第四點：繼續 │ │ │ │ 按原計畫執行到結束之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │10 │浩鼎公司104年8│1、浩鼎公司104年8月28日專家會議 │ │ │月28日專家會議│ 名單有翁啟惠、陳建仁、楊泮池 │ │ │紀錄及參與名單│ 、鄭安理、陳鈴津、Jim MacDoug│ │ │各1份 │ all，浩鼎公司與會人員有被告 │ │ │ │ 許友恭、黃秀美、游丞德、陳純 │ │ │ │ 誠、梁承忻及統計顧問張念中等 │ │ │ │ 人。 │ │ │ │2、會議結論：⑴對主要療效指標PFS│ │ │ │ 仍維持CR判讀，⑵修改試驗計畫 │ │ │ │ 增加第二療效終點，⑶於2016年 │ │ │ │ 第1 季解盲，原因為PD數至2016 │ │ │ │ 年5 月將停滯、一旦解盲對主管 │ │ │ │ 機關來說，療效比Power 重要， │ │ │ │ 浩鼎公司要為2016年ASCO會議做 │ │ │ │ 準備之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │11 │浩鼎公司104年8│浩鼎公司發布內容：「本公司於104 │ │ │月31日（序號1 │年8月28日召開專家會議主要係討論 │ │ │、2）重大訊息 │本公司研發新藥OBI-822乳癌臨床試 │ │ │各1份 │驗之解盲時間點。依照本次專家會議│ │ │ │討論，決定於105年3月解盲及公開數│ │ │ │據分析結果」之重大訊息，惟不論以│ │ │ │CR、LR方式之判讀結果，復發人數均│ │ │ │已確定無法達成原試驗計畫所定289 │ │ │ │人事件數最後分析條件之事實，且在│ │ │ │未經主管機關同意變更原試驗計畫狀│ │ │ │況下，仍逕行決定於105年3月解盲之│ │ │ │事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │12 │104年8月14日陳│陳純誠傳送104年8月28日專家會議報│ │ │純誠傳送予被告│告之PPT資料予被告張念慈、游丞德 │ │ │張念慈、游丞德│等人，資料中已預測採取CR判讀方式│ │ │等人之電子郵件│最多只能達到Power74.74及PD人數18│ │ │1份 │1人之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │13 │104年8月29日李│浩鼎公司公關處長李淑娟於104年8月│ │ │淑娟與陳純誠之│29日，傳送主旨為：「不提復發人數│ │ │電子郵件1份 │條件」之電子郵件，並表示要在所擬│ │ │ │發布之新聞稿中刪掉「由於臨床試驗│ │ │ │目前結果與復發人數達289人的解盲 │ │ │ │條件尚有一段距離」文字，經陳純誠│ │ │ │同意刪除之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │14 │104年9月4日陳 │陳純誠寄出104年8月28日專家會議結│ │ │純誠通知翁啟惠│論，並標示為「機密」之定稿內容：│ │ │等專家會議成員│⑴對主要療效指標PFS 仍維持CR判讀│ │ │之電子郵件1份 │⑵修改試驗計畫增加第二療效終點，│ │ │ │⑶於2016年第1 季解盲，原因為PD數│ │ │ │至2016年5 月將停滯、一旦解盲對主│ │ │ │管機關來說，療效比POWER 重要，浩│ │ │ │鼎公司要為2016年ASCO會議做準備之│ │ │ │事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │15 │104年9月18日被│被告廖宗志在美國FDA網站上找到採 │ │ │告廖宗志傳送予│用LR的案例，並傳送予被告黃秀美之│ │ │被告黃秀美等人│事實。 │ │ │子郵件1份 │ │ ├──┼───────┼────────────────┤ │16 │104年10月3日被│被告黃秀美在電子郵件中下令禁止與│ │ │告黃秀美傳送予│公司外部利害人討論修改主要終極目│ │ │陳純誠等人之電│標（即CR改LR），並立即生效之電子│ │ │子郵件1份 │郵件予浩鼎公司主管，副本予被告張│ │ │ │念慈及許友恭之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │17 │104年10月16日 │梁承忻將陳純誠要求晉加公司陳家慧│ │ │梁承忻傳送陳純│製作ISR（注射部位反應）資料，寄 │ │ │誠電子郵件1份 │給陳純誠之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │18 │104年12月19日 │證明David Hallinan轉貼關於robust│ │ │David Hallinan│意涵回覆予陳純誠：單一研究要達到│ │ │傳送予陳純誠之│統計上顯著，通常要達P值小於0.01 │ │ │電子郵件1份 │，但一般而言不容易達成，因此，會│ │ │ │搭配第二終點目標來觀察主要終期目│ │ │ │標是否達統計上之穩健（robust）之│ │ │ │事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │19 │CDE於104年10月│1、浩鼎公司於104年10月27日，就擬│ │ │27日指標案諮詢│ 修正試驗計畫書主要療效指標及 │ │ │會議紀錄1份 │ 增加一個最終分析的時間條件， │ │ │ │ 與CDE相關承辦人員進行諮商，浩│ │ │ │ 鼎公司參加人員許友恭及被告黃 │ │ │ │ 秀美、游丞德、廖宗志等人，CDE│ │ │ │ 與會人員高純琇、徐麗娟、賴怡 │ │ │ │ 君、吳雅琪、李岱綺等人。 │ │ │ │2、針對上述議題CDE結論如下： │ │ │ │ ⑴原則上可接受廠商提出擬將計畫 │ │ │ │ 書主要療效指標（PFS）的評估由│ │ │ │ CR變更為LR及增加「4 years │ │ │ │ after first subject enrolled │ │ │ │ and 1 year after last subject│ │ │ │ enrolled」為最終分析時間點。 │ │ │ │ ⑵會議中廠商說明本臨床試驗將於 │ │ │ │ 今年11月或12月進行data cut-of│ │ │ │ off，並預計於明年3月初進行解 │ │ │ │ 盲。因本次變更已臨近解盲時間 │ │ │ │ 點，對於在臨床試驗後期才進行 │ │ │ │ 重大試驗計畫變更，法規單位一 │ │ │ │ 般會有審慎的考量。故提醒廠商 │ │ │ │ ，針對主要評估指標， │ │ │ │ investigat or-assessed PFS與 │ │ │ │ IRC-assessed PFS兩者皆要分析 │ │ │ │ 評估，且須獲得一致性的療效結 │ │ │ │ 果。CDE 亦將審視各時間點之 │ │ │ │ hazard ratio( HR) path ，以評│ │ │ │ 估PFS 療效結果是否具有穩健性 │ │ │ │ （robustness）。 │ │ │ │ ⑶另外廠商若一單一樞紐性試驗來 │ │ │ │ 申請新成分新藥查驗登記，試驗 │ │ │ │ 資料須有高的品質，且試驗結果 │ │ │ │ 須顯示具有高度顯著之統計學意 │ │ │ │ 義與臨床效益之外，次要評估指 │ │ │ │ 標、次群體分析、與敏感度分析 │ │ │ │ 結果也須要顯示一致性的療效結 │ │ │ │ 果（詳參TFDA於2012年1 月30日 │ │ │ │ 公告之「新成分新藥查驗登記療 │ │ │ │ 效及安全性之考量重點」；另對 │ │ │ │ 於新的藥理原理，原則上需兩個 │ │ │ │ 設計良好具對照組之臨床試驗以 │ │ │ │ 支持藥物療效。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │20 │衛生福利部104 │1、同意浩鼎公司變更試驗計畫版本 │ │ │年12月15日部授│ 為Version 11。 │ │ │食字第00000000│2、提醒浩鼎公司： │ │ │96號函1份 │ ⑴因本次變更已臨近解盲時間點， │ │ │ │ 對於在臨床試驗後期才進行重大 │ │ │ │ 試驗計畫變更，法規單位一般會 │ │ │ │ 有審慎的考量。故提醒公司針對 │ │ │ │ 主要評估指標， │ │ │ │ investigator-assessed PFS 與 │ │ │ │ IRC-assessedPFS 兩者皆要分析 │ │ │ │ 評估，且須獲得一致性的療效結 │ │ │ │ 果。於新藥審查登記查驗時，亦 │ │ │ │ 將審視各時間點之hazard ratio(│ │ │ │ HR) path，以評估PFS 療效結果 │ │ │ │ 是否具穩健性（robustness）。 │ │ │ │ ⑵此外，若擬以單一樞紐性試驗來 │ │ │ │ 申請新成分新藥查驗登記，試驗 │ │ │ │ 資料須有高的品質，且試驗結果 │ │ │ │ 須顯示具有高度顯著之統計學意 │ │ │ │ 義與臨床效益之外，次要評估指 │ │ │ │ 標、次群體分析、與敏感度分析 │ │ │ │ 結果也須要顯示一致性的療效結 │ │ │ │ 果（詳參2012年1 月30日公告之 │ │ │ │ 「新成分新藥查驗登記療效及安 │ │ │ │ 全性之考量重點」；另對於新的 │ │ │ │ 藥理原理，原則上需兩個設計良 │ │ │ │ 好具對照組之臨床試驗以支持藥 │ │ │ │ 物療效。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │21 │工商時報於105 │證明工商時報記者杜蕙蓉專訪證人陳│ │ │年2月1日刊登記│建緯，報導中提及「臨床數據公布不│ │ │者杜蕙蓉專訪台│是一翻兩瞪眼，未達預期療效不一定│ │ │大醫院臨床試驗│就是新藥開發失敗，產業界和投資人│ │ │中心主任陳建緯│一定要慢慢接受『考驗』」之事實。│ │ │之報導1份 │ │ ├──┼───────┼────────────────┤ │22 │浩鼎公司105年2│浩鼎公司公告主旨為：「本公司將於│ │ │月17日重大訊息│105年2月21日公布OBI-822臨床試驗 │ │ │1份 │之解盲結果」之重大訊息。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │23 │浩鼎公司105年2│浩鼎公司公告主旨：「本公司OBI-82│ │ │月21日（序號1 │2臨床試驗解盲初步數據顯示，雖本 │ │ │）重大訊息1份 │試驗尚未達到主要療效終點（prim │ │ │ │ary endpoint），但證實OBI-822 具│ │ │ │產生抗體的能力，且對能產生有效抗│ │ │ │體的族群有非常顯著之臨床意義」及│ │ │ │於項次7.（四）發生緣由，提及「本│ │ │ │公司截至目前累積投入之研發費用約│ │ │ │為新台幣957,083 仟元」內容之重大│ │ │ │訊息。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │24 │玉山銀行105年3│證明Alpha公司與玉山銀行信託部簽 │ │ │月28日玉山總富│訂保管契約，Alpha公司代表人耿重 │ │ │個（託）字第10│萱委任張穗芬為買賣受任人之事實。│ │ │00000000號函暨│ │ │ │所附Alpha公司 │ │ │ │證券保管契約影│ │ │ │本1份 │ │ ├──┼───────┼────────────────┤ │25 │玉山銀行存匯中│證明被告黃秀美、游丞德、Alpha公 │ │ │心105年5月23日│司在玉山銀行開立帳戶並利用上開帳│ │ │玉山個（存）字│戶交易浩鼎公司股票之事實。 │ │ │第0000000000號│ │ │ │函暨所附被告黃│ │ │ │秀美、游丞德、│ │ │ │Alpha公司開戶 │ │ │ │及交易明細資料│ │ │ │影本各1份 │ │ ├──┼───────┼────────────────┤ │26 │玉山銀行存匯中│1、證明魏良砡在玉山銀行開立帳戶 │ │ │心105年5月9日 │ ，利用上開帳戶交易浩鼎公司股 │ │ │、5月23日玉山 │ 票，並於104年11月7日、12月8日│ │ │個（存）字第10│ 、12月21日分3筆（美金48萬元、│ │ │00000000號、第│ 48萬元、40萬元）匯至美國魏良 │ │ │0000000000號函│ 砡或許友恭帳戶之事實。 │ │ │暨所附魏良砡開│2、證明被告許友恭自104年4月7日起│ │ │戶、交易明細資│ 至104年11月13日止，雖未出賣浩│ │ │料、交易水單3 │ 鼎公司股票，惟有陸續賣出中裕 │ │ │筆、許友恭、魏│ 公司股票之事實。 │ │ │良砡玉山證券開│3、證明魏良砡自104年10月15日起至│ │ │戶及交易明細等│ 104年11月17日止，賣出浩鼎公司│ │ │資料影本各1份 │ 股票103張之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │27 │⑴玉山證券公司│1、證明被告許友恭贈與其妻魏良砡 │ │ │10 5年10月3 日│ 浩鼎公司股票，魏良砡在玉山證 │ │ │玉證總法字第 │ 券開立帳戶買賣浩鼎公司股票大 │ │ │0000000000號函│ 部分為網路下單，惟於104年11月│ │ │暨所附許友恭、│ 17日係以人工下單買賣之事實。 │ │ │魏良砡交易明細│2、證明被告許友恭自104年4月7日起│ │ │表與贈與股票資│ 至104年11月13日止，雖未出賣浩│ │ │料各1 份 │ 鼎公司股票，惟陸續賣出中裕公 │ │ │⑵魏良砡電話下│ 司股票之事實。 │ │ │單買賣浩鼎公司│3、證明被告許友恭於其妻魏良砡於 │ │ │股票對話錄音光│ 104年11月17日以電話下單買賣浩│ │ │碟1 份 │ 鼎公司股票時，先撥通電話後再 │ │ │ │ 由魏良砡下單交易之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │28 │台北富邦商業銀│證明被告廖宗志在富邦證券開立帳戶│ │ │行105年4月29日│，並利用上開帳戶買賣浩鼎公司股票│ │ │北富銀集作字第│之事實。 │ │ │0000000000號函│ │ │ │暨所附被告廖宗│ │ │ │志開戶及交易明│ │ │ │細資料影本各1 │ │ │ │份 │ │ ├──┼───────┼────────────────┤ │29 │櫃買中心105年4│1、證明浩鼎公司新藥臨床試驗結果 │ │ │月18日證櫃視字│ 解盲後，股價大幅下跌，於105年│ │ │第0000000000號│ 2月23日至同年3月29日計7次經櫃│ │ │函暨檢附浩鼎公│ 買中心公注意交易資訊，並於同 │ │ │司股票102年2月│ 年3月1日達處置標準之事實。 │ │ │22日至105年4月│2、證明此查核期間內，尚未發現浩 │ │ │7日期間之交易 │ 鼎公司內部人、內部關係人及浩 │ │ │分析意見書及相│ 鼎公司大股東等之交易行為有於 │ │ │關附件影本1份 │ 消息公前後明顯改變之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │30 │櫃買中心105年7│證明被告張念慈、許友恭（使用魏良│ │ │月14日證櫃視字│砡帳戶）、黃秀美、游丞德、廖宗志│ │ │第0000000000號│等人於犯罪事實所列之買賣浩鼎公司│ │ │函暨檢附被告張│股票成交情形。 │ │ │念慈等人於104 │ │ │ │年8月28日至105│ │ │ │年2月21日期間 │ │ │ │之浩鼎公司股票│ │ │ │成交明細及買賣│ │ │ │金額資料1份 │ │ ├──┼───────┼────────────────┤ │31 │扣押物編號B1-4│證明被告游丞德在本臨床試驗解盲前│ │ │、B1-6被告游丞│曾以IgG> 160與IgG= 0為分組做盲性│ │ │德PFS資料1份 │分析之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │32 │104年6月23日陳│證明陳純誠曾經請晉加公司劉庭維分│ │ │純誠與劉庭維之│析IgG、IgM抗體做為分組標準，去跑│ │ │電子郵件1份 │PFS結果之事實。 │ ├──┼───────┼────────────────┤ │33 │1、行政院衛生 │1、主管機關對確認療效試驗，通常 │ │ │ 署（現改制 │ 需要至少兩個設計良好具對照組 │ │ │ 為衛生福利 │ 之臨床試驗以支持藥物療效之事 │ │ │ 部）101年1 │ 實。 │ │ │ 月19日公布 │2、CDE對單一樞紐試驗於何種情況下│ │ │ 訂定「新成 │ ，可視為新藥查驗登記之充分療 │ │ │ 分新藥查驗 │ 效證據說明：⑴設計良好、具控 │ │ │ 登記療效及 │ 制組、多中心之大型臨床試驗。 │ │ │ 安全性之考 │ ⑵試驗在死亡率之改善、或不可 │ │ │ 量要點」1份│ 逆疾病之罹患率、或預防具潛在 │ │ │2、CDE查驗登記│ 嚴重後果之疾病等方面，得到臨 │ │ │ 案審查Q&A1 │ 床上有意義之效果。⑶主要療效 │ │ │ 份 │ 分析雙尾p 值應遠小於0.05( │ │ │ │ 例如：雙尾p 值小於0.001)。⑷ │ │ │ │ 主要療效指標次群體分析subgrou│ │ │ │ panalysis) 與重要次要療效指標│ │ │ │ 分析，需一致顯示該治療具顯著 │ │ │ │ 療效。 │ └──┴───────┴────────────────┘ 附件：編卷對照表 ┌──┬──────────────┬─────┐ │編號│原卷目名稱 │本院編卷名│ │ │ │稱 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │1 │法務部調查局臺北市調查處「特│本院編號1 │ │ │定人買賣浩鼎公司股票涉嫌違反│卷 │ │ │證券交易法」卷宗卷一 │ │ ├──┼──────────────┼─────┤ │2 │法務部調查局臺北市調查處「特│本院編號2 │ │ │定人買賣浩鼎公司股票涉嫌違反│卷 │ │ │證券交易法」卷宗卷二 │ │ ├──┼──────────────┼─────┤ │3 │法務部調查局臺北市調查處「特│本院編號3 │ │ │定人買賣浩鼎公司股票涉嫌違反│卷 │ │ │證券交易法」卷宗卷三 │ │ ├──┼──────────────┼─────┤ │4 │法務部調查局臺北市調查處「張│本院編號4 │ │ │念慈等涉嫌違反證券交易法案」│卷 │ │ │卷宗卷一 │ │ ├──┼──────────────┼─────┤ │5 │法務部調查局臺北市調查處「張│本院編號5 │ │ │念慈等涉嫌違反證券交易法案」│卷 │ │ │卷宗卷二 │ │ ├──┼──────────────┼─────┤ │6 │法務部調查局臺北市調查處卷宗│本院編號6 │ │ │卷一 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │7 │法務部調查局臺北市調查處卷宗│本院編號7 │ │ │卷二 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │8 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號8 │ │ │度他字第965號偵查卷宗卷一 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │9 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號9 │ │ │度他字第965號偵查卷宗卷二 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │10 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號10│ │ │度他字第965號偵查卷宗卷三 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │11 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號11│ │ │度他字第965號偵查卷宗卷四 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │12 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號12│ │ │度他字第965號偵查卷宗卷五 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │13 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號13│ │ │度他字第965號偵查卷宗卷六 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │14 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號14│ │ │度他字第965號偵查卷宗卷七 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │15 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號15│ │ │度他字第965號偵查卷宗卷八 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │16 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號16│ │ │度他字第965號偵查卷宗卷九 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │17 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號17│ │ │度他字第965號偵查卷宗卷十 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │18 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號18│ │ │度他字第965號偵查卷宗卷十一 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │19 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號19│ │ │度偵字第5765號偵查卷宗卷一 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │20 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號20│ │ │度偵字第5765號偵查卷宗卷二 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │21 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號21│ │ │度偵字第5765號偵查卷宗卷三 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │22 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號22│ │ │度偵字第5765號偵查卷宗（信件│卷 │ │ │）卷 │ │ ├──┼──────────────┼─────┤ │23 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號23│ │ │度警聲搜字第337號偵查卷宗卷 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │24 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號24│ │ │度偵字第6131號偵查卷宗卷 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │25 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號25│ │ │度偵字第8066號偵查卷宗卷 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │26 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號26│ │ │度偵字第10781號偵查卷宗卷 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │27 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號27│ │ │度偵字第11209號偵查卷宗卷 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │28 │臺灣士林地方法院檢察署105年 │本院編號28│ │ │度查扣字第9號偵查卷宗卷 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │29 │臺灣士林地方法院檢察署106年 │本院編號29│ │ │度聲扣字第1號偵查卷宗卷 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │30 │本院106年度聲扣字第2號刑事卷│本院編號30│ │ │宗 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │31 │臺灣士林地方法院檢察署106年 │本院編號31│ │ │度查扣字第52號偵查卷宗卷 │卷 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │32 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗一 │卷一 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │33 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗二 │卷二 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │34 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗三 │卷三 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │35 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗四 │卷四 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │36 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗五 │卷五 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │37 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗六 │卷六 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │38 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗七 │卷七 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │39 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗八 │卷八 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │40 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗九 │卷九 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │41 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗十 │卷十 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │42 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗十一 │卷十一 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │43 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗十二 │卷十二 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │44 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗十三 │卷十三 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │45 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗十四 │卷十四 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │46 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗十五 │卷十五 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │47 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗十六 │卷十六 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │48 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗十七 │卷十七 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │49 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗十八 │卷十八 │ ├──┼──────────────┼─────┤ │50 │本院106年度金重訴字第2號卷 │本院金重訴│ │ │宗十九 │卷十九 │ └──┴──────────────┴─────┘